פריחה מאוחרת לוויטמין K2: פעילותו הרבגונית בתחום רפואת הלב, בריאות העצם ואף פעילות הלבלב.

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

שנים רבות הצטנע ויטמיןK  מבחינת הכרת הציבור את משמעותו, בהשוואה לוויטמינים אחרים, אך כל זאת עומד כנראה להשתנות.

בשנת 1929 התגלה ויטמין K על ידיHenrik Dam  בדנמרק, והוא העניק לו את שמו לציון חשיבותו בתהליך קרישת הדם-Koagulation  (בשפה הדנית).

פעילותו המדויקת של ויטמין K בתחום קרישת הדם התבררה רק בשנת 1974.

כאשר טיפלו בפּרות במינון גבוה של warfarin האנטגוניסט של ויטמין K, ניתן היה לבודד מפרות אלה את גורם הקרישה II  Factor  (פרותרומבין), שהכיל בקצה האמיני שלו 10 שיירים של חומצה גלוטמית רגילה (Glu), בעוד שפרות שלא טופלו בתרופה זו הכילו באופן טבעי בקצה האמיני של הפרותרומבין שלהן, חומצה גלוטמית שעברה קרבוקסילציה והיא הותמרה ל-Gla או gamma-carboxyglutamate. נ

וכחות קריטית זו של שייר קרבוקסיל בצורה הטבעית של פרותרומבין, והעדרו של הקרבוקסיל הזה בטיפול ב-warfarin, המפריע לפעולת ויטמין K, הביאה לתגלית שזהו למעשה תפקידו של ויטמין זה, ופעולה זו מורכבת ביותר: מסתבר שבתא, עובר ויטמין K חיזור והופך לצורת ה-hydroquinone  שלו, על ידי פעולת האנזים VKOR או Vitamin K epoxy reductase, ואז נכנס לפעולה אנזים נוסף,  gamma-glutamyl carboxylase, המוסיף שייר קרבוקסיל לחומצה הגלוטמית.

במהלך ריאקציות אלה, ויטמין K מתחמצן מצורת ההידרוקינון שלו בחזרה לצורת ויטמין K המחוזר, ויש מעין שיווי משקל בין הצורה המחומצנת והמחוזרת של הוויטמין במה שנהוג לכנות-vitamin K cycle.

אגב, אחת הסיבות לכך שרק לעתים נדירות נמצא חסר של ויטמין K באנשים, קשורה לכך שוויטמין זה, מיוצר כל העת מחדש בתוך התאים במסלול זה של recycling. Warfarin או בשמו המוכר קומאדין, חוסם את פעילות האנזים VKOR, מה שמפחית את ריכוז ויטמין K  בצורת ה-hydroquinone שלו ברקמות.

כך ריאקצית הקרבוקסילציה אינה יעילה שכן ארבעת גורמי הקרישה (פקטורים  II, VII , IX ו-X) האמורים להכיל שיירים של Gla, כתוצאה מפעולת ויטמין K, יוצאים מקופחים, אינם מסוגלים לקשור יוני סידן החיוניים לצורך התקשרותם לשכבת האנדותל בדופן כלי הדם, וכך נגרעת היכולת ליצירת קריש דם ומניעת דימום.

חשוב להדגיש ש-Gla, או הקרבוקסי-גלוטמאט, הוא חלק מסוג מסוים של חלבונים הקושרים סידן, ובכך מווסתים את ריכוזו או רמתו של יון חשוב זה. בגופנו יש כחמישה עשר ואולי אף יותר, של חלבונים קושרי סידן, כאשר ויטמין K הוא הוויטמין היחיד המשפעל אותם.

נזכיר כאן כדוגמה את החלבון osteocalcin הנמצא בשפע ברקמת העצם, שאף הוא מכיל שיירי קרבוקסי-גלוטמאט. כדי שחלבון זה יהיה פעיל הוא זקוק לוויטמין K, כדי לאפשר לאוסטאוקלצין לספוח סידן, ולשמור אותו בתוך רקמת העצם. חסר בוויטמין K עלול להביא למינרליזציה פגומה של העצם, בשל רמות לא מספיקות של אוסטאוקלצין פעיל. לכך נחזור בהרחבה בהמשך.

אך כשדנים בוויטמין K, יש לזכור שמדובר בשני תת-ויטמינים: צורת K1 (phylloquinone וגם phytonadione ) שמצויה במזון בעיקר באצות ים, בירקות ירוקי עלים כברוקולי וכרובית, בקפה ובתה ירוק   וכן בכבד.

צורת K2 (menaquinone וגם menatetrenone) ש-80% ממנה מגיעים מחיידקי מעי, אך גם מסוגי מזון שונים כמו חלמון הביצה, חמאה, כבד בקר, גבינות מסוימות, שמן זית ותוצרי סויה שעברו תהליך אידוי ותסיסה, הידועים כ- nattō, הפופולאריים מאוד ביפאן.

תוצר מזון אחרון זה מכיל כמות יחסית גדולה של ויטמין K2 (בערך 870 מיקרוגרם לכל 100 גרם nattō). אין ספק שמבין השניים ויטמין K2 פעיל יותר, ומעניין להתחקות אחר דרך גילויו. אגב, ויטמין K2 עצמו מתחלק אף הוא לשני סוגים עיקריים MK-4 ו-MK-7.

בשנת 1945, היה זה Weston Price, חלוץ בתחום האפידמיולוגיה של התזונה, שפרסם מאמר על “משפעל (activator) חדש דמוי-ויטמין”, והוא תאר בו ניסויים עם חומר מסיס בשומן החיוני לעצמות ולשיניים בריאות, שנמצא בחמאה שהופקה מפרות הניזונות על עשב ירוק, ולא על חציר יבש.

על פי Price, חמאה זו הייתה יעילה בריפוי מספר תופעות כרוניות כגון ריקבון שיניים, רככת העצמות, ופרכוסים, והוא כינה את אותו מרכיב שומני מסתורי “משפעל X“.

היום אנו כבר יודעים שמדובר בוויטמין K2, שחיוניותו הולכת ומתבררת כיום לבריאות השן, העצם, והמערכת הקרדיו-וסקולארית. תפקידו העיקרי שלK2  הוא לדאוג לסידן שיוותר באתרים הראויים לו כגון עצמות ושיניים, ולעומת זאת למנוע משקיעת סידן במקומות בהם הוא יגרום נזק, כגון בעורקים, למנוע הסתיידות הרבדים הטרשתיים.

ויטמין K2 חיוני לגדילת והתפתחות השלד בילדים, בכך שהוא מחזק את העצם, ובכך שהוא מונע את ההסתיידות טרם-זמנה של חלקים סחוסיים של העצם, אותם אזורי-צמיחה “רכים” בעצם המאפשרים את התארכותה.

ויטמין K2 יכול להיווצר בגוף מוויטמין K1, ואמנם בחיות אוכלות עשב מתרחש תהליך זה, והם עצמם יכולות להיות מקור מזון טוב ממנו נקבל K2. אגב, סימן אמין לנוכחות K2 בחמאה הוא הגוון הצהוב שלה, ופיגמנט צהוב זה נובע מהעובדה שהקודמן (precursor) של ויטמין K2 הוא בטא-קרוטן. על פי המלצות ועדת המזון והתזונה (FNB) של האקדמיה האמריקנית למדעים שעודכנו בינואר 2001, הצריכה היומית של ויטמין K היא ברמה של 2.5 מיקרוגרם לתינוקות, 30 מיקרוגרם לילדים עד גיל 3, 60 מיקרוגרם לילדים עד גיל 13, 75 מיקרוגרם למתבגרים עד גיל 18, 90 מיקרוגרם לנשים ו-120 מיקרוגרם לגברים.

בבריאות מלאה מייצרים חיידקי המעי כמות ויטמין K שאינה מספקת לצרכי הגוף ולכן אנו זקוקים לתוספת ויטמין זה שמקורה במזון.

ויטמין K שונה משלושת הוויטמינים מסיסי השומן (A, D ו-E) במובן שהוא אינו נאגר בגוף, ולכן יש צורך לקבלו תמיד במזון. כאשר אנו אוכלים ירקות דוגמת ברוקולי העשיר בוויטמין K1, רק 5-10% מהוויטמין הנעכל, נספג במעי ומגיע לדם.

לעומת זאת כמעט 100% מוויטמין K2 במעי, נספג לדם. יתרה מכך, ויטמיןK2  שורד בדם ימים אחדים, לעומת ויטמין K1 הנעלם תוך שעות אחדות.

למעלה מ-80% של ויטמין K בדיאטה המערבית המקובלת מורכב מ-K1, כאשר דווקא צורת  K2, שיתרונותיו הבריאותיים רבים יותר, נמצא במיעוט במזון פרט לאותם תוצרי סויה יפאניים מסורתיים, nattō.

החיפוש אחר מקור חלופי לוויטמין K2 מאוד רלבנטי, בעיקר בשל עלותו הגבוהה של ויטמין זה המיוצר סינתטית המגיעה ל-1,500 דולר למיליגרם (!) כדאי לכן להקדיש מלים אחדות לאותו מוצר יפאני, nattō (העשיר במיוחד ב-MK-7), המקובל שם על פי גרסאות שונות אלפי שנים, ולבטח מאז ימי הסמוראים הקדומים שהאמינו ביכולתו של תוצר מזון זה להגביר את חוזקם ולזרז את מהירות תגובתם בקרבות פנים-אל-פנים.

מדובר בפולי סויה העוברים תהליך מעניין של התססה משך 24 שעות בטמפרטורה של 40 מעלות עם החיידק Bacillus subtilis natto.

פולים אלה מוגשים באופן מסורתי כתוסף לאורז בארוחת הבוקר ביפאן, ומדי שנה נמכרים ביפאן כ-7.5 מיליארד אריזות nattō, תוך עידוד נמרץ של שלטונות הבריאות שם שמוצר זה ישמש באופן קבוע בערכות המזון הנצרכות ביפאן על ידי תלמידי בית הספר.

בשנים האחרונות הביאה יוקרתו והפופולאריות הרבה שלnattō , לפלישת מצרך מזון זה למערב, והוא מיוצר ומשווק תחת שם המותג Mena Q7, על ידי חברות כגון PL Thomas בארה”ב ו-Natto Pharma  בנורווגיה.

אך אולי התנופה המרתקת ביותר בכל הקשור להבנת תפקידו הפיסיולוגי של ויטמין K החלה בשנות ה-80, אך התחזקה במיוחד בשנים האחרונות.

כבר ב-1984 דווח על כך שבדמם של מטופלים עם שברים כתוצאה מאוסטאופורוזיס נמדדה רמת ויטמין K, הנמוכה ביותר מ-70%, בהשוואה לרמת ויטמין זה באנשים בריאים.

ממצא זה עמד בהתאמה עם מחקרים אחרים שהראו שרמת ויטמין K נמוכה כרוכה ברמת מינרלים נמוכה בעצם (BMD), האופיינית לשברי עצם.

כאשר בחנו את האוכלוסיות בארה”ב ובריטניה, נמצא שהצריכה היומית אינה מגיעה לרמה המומלצת ((RDA של ויטמין K שהיא למעשה 1.5 מיקרוגרם ליום לכל ק”ג משקל גוף.

נתונים מ”מחקר בריאות האחיות” בו מעל 72 אלף נשים בגיל שבין 38 ו-63 נמצאו במעקב של כ-10 שנים, כאשר צריכת ויטמין K  בתחילת המעקב בנשים אלה הייתה בממוצע 192 מיקרוגרם ליום.

ב-10 שנות המעקב התגלו בהן 270 מקרים של שברי ירך, והסיכון לשברים היה כפול באלו מהנשים שרמת ויטמין K בדמן הייתה בחמישון התחתון, בהשוואה לאלו מהנבדקות שרמת ויטמין זה בדמן הייתה בחמישון העליון.

גם נתונים ממחקר Framingham בן 60 השנה, הצביעו על כך שאלו מבין המשתתפות במחקר בגיל הממוצע של 75 שנה, שהיו ברביעון העליון מבחינת רמת ויטמין  K הנצרך, היו גם אלה עם מספר משמעותי נמוך יותר של שברי הירך התחתונה.

צריכת ויטמין K1 היומית הממוצעת במשתתפות המחקר הייתה 155 מיקרוגרם.

מתברר שלא היה כל מתאם בין רמת K1 הנצרך מדי יום, לבין צפיפות המינרלים בעצם (BMD) או לגבי דרגת איבוד העצם.

אך כאמור, ההבדל בשברי הירך היה פי-שלושה יותר נמוך בנשים שנמצאו ברביעון העליון מבחינת צריכת הוויטמין.

בעלי המחקר מסיקים מכך, שהשפעת ויטמין K רבה יותר על הופעת שברים מאשר על צפיפות העצם, וכן שנטילת ויטמין בגיל זה מתחת ל-109 מיקרוגרם ליום כרוכה בעלייה בשברי הירך.

אך מחקר Framingham הפיק נתונים מעניינים נוספים: בנשים וגברים צעירים יותר (גיל ממוצע 58.5 שנה) נמצא מתאם חיובי בין צריכת ויטמין K1  וצפיפות העצם (BMD) בנשים אך לא בגברים, יחד עם זאת, בגברים היה מתאם חיובי בין צפיפות העצם לבין רמת ויטמין K1  בדם. המשמעות הפיסיולוגית בין הסתירה הזאת בין גברים ונשים עדיין אינה מובנת.

כדאי להביא נתון מעניין נוסף: במזרח יפאן בו שוכנת טוקיו באופן מסורתי גבוהה יותר צריכת מוצר המזון העשיר בוויטמין K2–nattō, מאשר במערב יפאן בו נמצאת הירושימה. מחקר שהתפרסם בשנת 2000  ב- Nutrition הראה שנשים בגיל חידלון הווסת  במזרח יפאן בהן רמת MK-7 בדמן גבוהה, סבלו מפחות שברי ירך בהשוואה לנשים במערב יפאן, ולכאורה רמה גבוהה של MK-7 הייתה כרוכה בפחות שברי ירך.

בשנת 2003 התפרסמו תוצאות מחקר Maastricht osteo  בהולנד, בו 188 נשים עם חידלון וסת בגיל 50-60 חולקו ל-3 קבוצות: קבוצת ביקורת ללא טיפול, קבוצה שטופלה מדי יום  במינרלים (חצי גר’ סידן,150 מיליגרם מגנזיום, 10 מיליגרם אבץ ו-320 יחידות ויטמיןD3  ), וקבוצה שטופלה באותם מינרלים וויטמין D3 בתוספת 1 מיליגרם של ויטמין K1. בקבוצה האחרונה עם ויטמין K1 איבוד העצם באזור צוואר עצם השוק התעכב ב-35-40% בהשוואה לקבוצה האחרת המטופלת במינרלים.

עוד מחקרים בעלי אופי דומה הצביעו על כך שטיפול משלים עם ויטמין K1 בתוספת ויטמין D3, שיפר את צפיפות העצם הטרבּקולארית (סוג העצם האופיינית לחוליות עמוד השדרה), וכן שטיפול דומה באלה בסיכון גבוה לאוסטאופורוזיס מסייע גם כן.

ביפאן, מטפלים באוסטאופורוזיס ברמות גבוהות במיוחד של ויטמין K2 של כמה עשרות מיליגרמים ליום (!!), הגבוהות פי-אלף מהכמות היומית המומלצת בלי שיש לכך תופעות לוואי בלתי רצויות.

בה בשעה שמחקרים אלה באוכלוסיות שונות מספקים עדות לכך שצריכה גבוהה של ויטמין K כרוכה בהפחתת הסיכון לאוסטאופורוזיס בגיל חידלון הווסת, ולהפחתת הסיכון לשבר בצוואר הירך, המסקנות עדיין אינן מוחלטות וסופיות.

יש לקחת בחשבון שקליטה של ויטמין K מהמזון, פירושה מזון עתיר בירקות ירוקי-עלים, הוא המזון “הבריא” הנצרך יותר על ידי אלה המקפידים על בריאותם בין השאר באכילת מזון בריא. האחרונים הם גם אלה שאינם מעשנים, שמקפידים על פעילות גופנית סדירה החשוב אף היא לבריאות העצם, ומקפידים על מדדים שונים המסייעים לבריאות הגוף והעצם כגון צריכת סידן וויטמין D בגיל המתאים ועוד.

לכן לא קל לעתים לייחס דווקא לוויטמין K משמעות כה חיונית כמו בריאות ושלמות העצם.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע