חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

פרופ` בן-עמי סלע. שחקן חשוב חדש במנגנון המטבולי של שומנים: GPIHBP1

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; 
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב

שחקן חשוב חדש במנגנון המטבולי של שומנים: GPIHBP1, ובשמו המלא: glycosylphosphtidylinositol-anchored
high-density lipoprotein binding protein1
.

אכן שם ארוך וקצת מרתיע, אך אני מקווה
שכאשר תסיימו את קריאת דברים אלה עד תום, יתחוורו הדברים ותתוודעו למנגנון
מרתק חדש, שלמדנו להכיר רק בשנת 2007, והוא מוסיף נדבך להבנתנו את דרכם המפותלת של
שומנים המגיעים מהמזון אל מחוזות חפצם בגוף.
למעלה מ-60 שנה היה ידוע שהטריגליצרידים יכולים להתפנות מהפלזמה על ידי אנזים
ספציפי, הידוע בשם
lipoprotein
lipase

(להלן
LpL) (על פי Korn במאמרו המכונן משנת 1955 ב-Journal Biological Chemistry).
שומנים מהמזון המגיעים לפיהם של יונקים נקלטים ומופרשים על ידי תאי מעי הידועים
כאנטרוציטים המפרישים אותם, ואז נארזים השומנים על ידי המעיים לחלקיקים הידועים
ככילומיקרונים, שהם ליפופרוטאינים גדולים עשירים בטריגליצרידים. לאחר שהם מגיעים
אל זרם הדם, הטריגליצרידים שבתוך הכילומיקרונים עוברים הידרוליזה על ידי האנזים
LpL לאורך פני קפילארות הדם, בעיקר בלב, בשרירי
השלד וברקמת השומן (
adipose
tissue
)
שם הם משחררים חומצות שומן לשימוש על ידי תאי הפרנכימה (על פי
Nestel וחב’ ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1962).

ברקמות שהוזכרו, האנזים LpL מסונתז ומופרש על ידי תאי הפרנכימה, דהיינו
מיוציטים ואדיפוציטים. ומועברים לנהור (
lumen)
של הקפילארות, שם מתרחשת העיבוד מפרק השומנים של הכילומיקרונים (
Goldberg ב-Journal of Lipid Research משנת 1996).
גם הכבד מפריש ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים הידועים כ-
VLDL או very low density lipoproteins, והשלב ההתחלתי של המטבוליזם
של
VLDL, דומה מאוד לזה של
כילומיקרונים, כאשר מתרחשת הידרוליזה של טריגליצרידים בתיווך של 
LpP, בלב, ברקמת השריר וברקמת השומן. 

ההשערה היא ש-LpL נקשר אל פני הקפילארות על
ידי אינטראקציה בין המקטעים של האנזים הנקשרים להפארין שהם טעונים
חיובית, לבין הפרוטאוגליקן הפארן סולפאט הטעון שלילית אשר בא לביטוי על תאי
האנדותל (
Parthasarathy וחב’ ב-Journal of Biological Chemistry משנת 1994, ו-Sendak ו-Bensadoun ב-Journal of Lipid Research משנת 1998).
הנחה זו נובעת מהתצפית ש-
LpL
יכול להיות מופרש מהאנדותל של הקפילארות על הזרקת הפארין, וכן מהעובדה שתאי
אנדותל נורמאליים יכולים לקשור יותר
LpL
מאשר תאי אנדותל החסרים את הפרוטאוגליקן הפארן סולפאט (
Shimada וחב’ ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1981).
יחד עם זאת, זהותן המדויקת של המולקולות בתאי אנדותל הנחוצות לצורך התהליך
הליפוליטי של כילומיקרונים נותרה בלתי מזוהה.

חסר של LpL היא סיבה לתרחיש הידוע ככילומיקרונמיה
משפחתית (
familial
chylomicronemia
),
המאופיין על ידי רמות גבוהות ביותר של טריגליצרידים בפלזמה שעלולות להגיע אף לרמה
שמעל 2,000 מיליגרם לדציליטר, רמה שהיא פי-10 ומעלה גבוהה יותר מרמת טריגליצרידים
הנורמאלית (
Brunzell ו-Deeb במאמרם Lipoprotein lipase deficiency משנת 2001). 
תרחיש זה של כילומיקרונמיה משפחתית יכול להיגרם גם מחסר של
apolipoprotein CII המשמש קו-פקטור של האנזים LpL  (על פי Breckenridge וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 1978). 
בשנת 2001 פרסמו
Obunike וחב’ השערה לפיה הקולטן
של
VLDL מעורב בטרנספורט של LPL דרך הקפילארות, אך  השערה זו לא זכתה
להכרה, שכן גם חסר של הקולטן של
VLDL
בעכברים טרנסגניים לא גרם להיפר-טריגליצרידמיה (
Frykman וחב’ ב-Proceedings of the National Academy of
Sciences USA

משנת 1995).

סוגיה זו נותרה בלתי פתורה עשרות שנים עד
הפרסום המכונן של 
Beigneux וחב’
משנת 2007 ב-
Cell
Metabolism
 תחת
הכותרת: “
GPIHBP1 משחק תפקיד קריטי בעיבוד הליפוליטי
של כילמיקרונים”.
חלבון זה מופיע בתאי אנדותל של הקפילארות, אליהם הוא נקשר על ידי שהוא מעוגן ל-
glycosylphosphatidylinositol (להלן GPI), שהוא גליקוליפיד המהווה חלק מממברנת התא
בעזרת חלקיק
HDL, ואל הקומפלקס הזה נקשר
האנזים
LpL בחללים שמתחת לתאי האנדותל
הידועים גם כחללים אינטרסטיציאליים לשם מופרש האנזים על ידי מיוציטים ואדיפוציטים,
ומשם מועבר האנזים של הנהור (
lumen)
הקפילארי (כפי שפורש על ידי
Davies ו-Beigneux ב-Cell Metabolism משנת 2010).

הקישור של LpL אל החלבון GPIHBP1 הוא ספציפי ביותר, ואפילו מוטציה נקודתית
הגורמת לשינוי של חומצת אמינו בודדת ב-
LpL או ב-GPIHBP1 יכול לבטל את יכולת הקישור של LpL לחלבון האמור, מה שעלול לגרום לשיבוש של
התהליך הליפוליטי, ולעלייה תלולה ברמת הטריגליצרידים.
אכן, עכברים בהם בשיטות הנדסה גנטית העלימו את
GPIHBP1, גם כאשר הזינו אותם בדיאטה דלת שומן (chow diet) רמת הטריגליצרידים בהם עלתה מעל 3,000
מיליגרם לדציליטר, מה שתמך בתפקיד המרכזי של
GPIHBP1 בתהליך של פירוק שומנים.
מספר גדול של מוטציות
missense זוהו עד כה באדם
שגורמות להיפר-גליצרידמיה, כאשר כל המוטציות הורסות את ההתקפלות (
folding) התלת-ממדית של המקטע Ly6 בחלבון GPIHBP1, (שהוא המקטע דרכו החלבון האחרון נקשר ל-LpL בזיקה גבוהה), וכך נחסמת היכולת של
הטרנספורט של
LpL לנהור הקפילארות (Oliverona וחב’ על המוטציות של הציסטאינים במקטע Ly6 של GPIHBP1 בכילומיקרנמיה משפחתית, ב-Journal of Lipid Researh משנת 2010, Chrriere וחב’ על המוטציה G175R והיפרכילומיקרומיה חמורה ב-Journal of Clinical Endocrinilogy & Metabolism משנת 2011, ו-Beigneux וחב’ ב-Circulation Research משנת 2015).

באפריל 2017 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מחקר ייחודי של Beigneux, אבי התיאוריה של GPIHBP1 והמשמעות שלו במטבוליזם של טריגליצרידים,
שמחזק את מאמרו החלוצי בנושא זה משנת 2007.
מאמר אחרון זה מתבסס על ממצא קודם של קבוצת חוקרים זו, בו הם השתמשו בנוגדן
חד-שבטי כנגד המקטע
Ly6 ב-GPIHBP1 אנושי כדי שישמש במבחן ELISA
לגלות
GPIHBP1
בפלזמה של נבדקים אנושיים.
מחקר מקדים זה שתוצאותיו התפרסמו ב-
Journal of Lipid Research
משנת 2017, הראה ששימוש בנוגדן חד שבטי זה, אמנם מנע קישור
LpL ל-GPIHBP1. בהמשך, השתמשו החוקרים בדגימות פלזמה
שנלקחו ממטופלים הסובלים מהיפר-כילומיקרונמיה, ומצאו שבדגימות פלזמה אלו יש חומר
המפריע למדידת רמת
GPIHBP1 האנדוגני הנמצא בהן, או
אפילו מפריע למדידה של
GPIHBP1
ריקומביננטי שמוסיפים באופן אקסוגני לדגימות פלזמה אלו.

השערת החוקרים הייתה שאותו “גורם
מפריע” המונע מדידת
GPIHBP1
במבחן
ELISA, הם נוגדנים עצמיים (autoantibodies) המכוונים כנגד GPIHBP1
והמופיעים בדמם של אלה עם היפר-כילומיקרונמיה.
השערה נוספת של
Beigneux וחב’ הייתה שנוכחות
נוגדנים עצמיים אלה, עלולה למנוע את הקישור של האנזים
lipoprotein lipase למולקולת  GPIHBP1 ולגרום ל-היפר-כילומיקרונמיה.
במאמר המצוטט כאן כלל המדגם מטופלים עם היפר-כילומיקרונמיה, וזוהו באותם מטופלים
נוגדנים עצמיים שאכן חסמו את קישורו של
LpL
ל-
GPIHBP1. מעניין לציין שאחת
הנשים במדגם זה עם היפר-כילומיקרונמיה שזוהו בדמה נוגדנים עצמיים ל-
GPIHBP1 ילדה תינוק במהלך הניסוי, והסתבר שהרך
הנולד שירש מאמו את הנוגדנים עצמיים המדוברים, עבר משבר חמור אי כי חולף של
כילומיקרונמיה.
כן נמצא ששני נבדקים עם נוגדנים עצמיים כנגד
GPIHBP1, הגיבו היטב כאשר טופלו בתכשירים המדכאים את
התגובה החיסונית (
immunosuppressors), וכך נמנעה
אצלם פעילות הנוגדנים העצמיים וממילא , ולא הופיעו בהם אפיזודות של כילומיקרונמיה.


תרשים המראה את מרכיב ה-
GPI המשוקע בממברנת תאים. יש
לציין שהחלבון הנקשר ל-
GPI היה במקורו קודמן (precursor) שעבר ביקוע פרוטאוליטי בשני קצותיו על ידי signal peptidase וכן על ידי transamidase.

תרשים המתאר ליפוליזה נורמאלית (חלק A)לעומת עיבוד משובש של טריגליצרידים בתסמונת
הנוגדנים העצמיים כנגד
GPIHBP1, (חלק B).

בחלק A מתואר תהליך עיבוד תוך-וסקולארי תקין של אדם
בריא, לעומת התיאור בחלק
B
של עיבוד פגום של טריגליצירידים בנבדק עם נוגדנים עצמיים כנגד
GPIHBP1. בתהליך הנורמאלי האנזים ליפופרוטאין ליפאזה
(
LpL) מופרש על ידי תאי
פרנכימה (אדיפוציטים ומיוציטים), ונקשר על ידי
GPIHBP1 במשטחים הבּזוֹ-לטראליים של תאי אנדותל.
בשלב
זה
GPIHBP1 מעביר את האנזים LpL דרך תאי האנדותל לנהור (lumen) הקפילארי, מקום שם האנזים הזה גורם
להידרוליזה של טריגליצרידים בליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים (כגון
כילומיקרונים ו-
VLDL). לעומת זאת, נוגדנים
עצמיים כנגד
GPIHBP1 חוסמים את הקישור של LpL ל-GPIHBP1 ולכן נחסם הטרנספורט של האנזים לנהור
הקפילארי, מה שגורם להצטברות של ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים בפלזמה, ולמצב
של היפר-טריגליצרידמיה.
HSPG מבטא heparin sulfate proteoglycan, ו-TRL מבטא triglyceride-rich lipoprotein.

לסיכום, נראה שהמנגנון המוצע מספק תובנה
חדשה לסיבה לרמת טריגליצרידים גבוהה, ואם כי הדרך הטיפולית המיידית לנטרל תגובה
בלתי רצויה זו של נוגדנים עצמיים ל-
GPIHBP1
אינה ברורה עדיין, אנו מקבלים בברכה כל פיסת מידע חדשה שתסייע להבנתנו מנגנון לא
רצוי של יצירה רמה מוגברת של טריגליצרידים בדם.   

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים