פרוטאינוריה בילדים: אבחנה מבדלת, למרות שפרוטאינוריה היא בדרך כלל שפירה, היא יכולה להוות מדד למחלת כליות חמורה, חלק א`

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נוכחות של
חלבון בשתן של ילדים הוא ממצא מעבדתי שכיח.
למרות שפרוטאינוריה זו היא בדרך כלל שפירה, היא יכולה להוות מדד למחלת כליות חמורה
שברקע הדברים, או של מפגע סיסטמי אחר (Leung
ו-Wong ב-American Family Physician משנת 2010, ו-Hogg וחב' ב-Pediatrics משנת 2000).
כאשר פרוטאינוריה מתקיימת בעת ובעונה אחת עם המאטוריה, גדל הסיכוי שמדובר אמנם
במחלת כליה. יתרה מכך, פרוטאינוריה מייצגת גורם סיכון בלתי תלוי להתקדמות של מחלת
כליות כרונית גלומרולארית או כזו שאינה גלומרולארית בילדים (Litwin ב- Pediatric Nephrologyמשנת 2004, ו-Warady וחב' ב-American Journal of Kidney Diseases  משנת 2015).
מחקר על מחלות כליה כרוניות בילדים הדגים שפרוטאינוריה עיקשת עם יחס
חלבון/קראטינין הגדול מ-2 בילדים עם מחלה לא-גלומרולארית, ויחס הגבוה מ-0.5 בילדים
עם מחלה גלומרולארית, מנבאים החמרה משמעותית של מחלת כליות כרונית בילדים. האתגר
לרופא המשפחה הוא להפריד בין צורות שפירות של פרוטאינוריה, לבין אלו עם משמעות קלינית. 

אפידמיולוגיה
של פרוטאינוריה:
פרוטאינוריה מופיעה עד 10% של בדיקות שתן
שגרתיות בילדים בגיל בית הספר, אם כי בבדיקה חוזרת פוחת ממצא זה ונמצא רק ב-0.1%
מהמקרים (Vehaskan ו-Rapola ב-Journal of Pediatrics משנת 1982).
שכיחות פרוטאינוריה גדלה עם הגיל, מגיעה לשיאה בשנות הבחרות, והיא גבוהה יותר
בבנות מאשר בבנים (Dudley וחב' ב-Archives of Diseases in Children משנת 2013). 

המנגנונים
ליצירת פרוטאינוריה:
מנגנונים אלה יכולים להיות מוגדרים
כגלומרולאריים, אבוביים (טובולאריים הפרשתיים, או כאלה הנובעים מהפרשת יתר של שתן
(D'Amico ו-Bazzi ב-Kidney International משנת 2003, ו-Walker  וחב'
ב-Clinical Chemistry משנת 1989).
פרוטאינוריה גלומרולארית נובעת מהסננה מוגברת של מאקרו-מולקולות, בעיקר אלבומין,
דרך הדופן הקפילארית של פקעיות הכליה (glomeruli). זאת עלולה להיות התוצאה של חדירות מוגברת
של ממברנת הבסיס הגלומרולארית (basement membrane)
כתוצאה מפגמים מבניים של הממברנה, אובדן של מטען חשמלי שלילי של הממברנה, או נזק
ישיר על ידי קומפלקסים חיסוניים.
פרוטאינוריה גלומרולארית יכולה להתרחש גם כאשר מספר מופחת של נפרונים מתפקדים,
גורם להגברת הדיפוזיה של חלבונים דרך הגלומרולים הנותרים.

פרוטאינוריה
טובולארית מתרחשת כאשר יש הפרשה מוגברת של חלבונים קטן-מולקולאריים בגלל פגם
בספיגה מחדש (re-absorption) על ידי האבוביות
הקריבניות (פרוקסימאליות). פרוטאינוריה הפרשתית נובעת מהפרשת-יתר של חלבונים אחדים
דרך האבוביות, בעיקר חלבוני Tamm-Horsfall
במצבי נפריטיס אינטרסטיציאלית. פרוטאינוריה מהסוג של overflow מתרחשת כאשר הריכוז בפלזמה של חלבונים
קטן-מולקולאריים עולה על היכולת של אבוביות הכליה לספוג מחדש את החלבונים המסוננים.

להלן
סיכום של כל הגורמים לפרוטאינוריה בילדים:
פרוטאינוריה חולפת: זוהי פרוטאינוריה זמנית
המתפוגגת כאשר הגורם המידי שלה מורחק. פרוטאינוריה חולפת יכולה להופיע כתוצאה ממצב
קליני כגון מחלת-חום או פרכוסים, או כתוצאה מגירוי אחר כמו פעילות גופנית נמרצת,
עקה, התייבשות או חשיפה לקור. פרוטאינוריה חולפת יכולה גם להופיע מסיבה לא מוּדעת (idiopathic).

פרוטאינוריה
אורתו-סטטית (במצב של עמידה):
זהו סוג הפרוטאינוריה השכיח ביותר בילדים, בעיקר בבנים בשנות העֶשרֶה (Brandt וחב' ב-Pediatric Nephrology משנת 2010, ו-Sebestyen וחב' ב-Clinical Pediatrics משנת 2011).
זוהי צורה שפירה חסרת משמעות קלינית. אבחון תרחיש זה כאשר הפרשת החלבון בשתן תקינה,
דהיינו תוצאה שלילית של חלבון בבדיקת מקלון (dipstick), או כאשר היחס של חלבון לקראטינין בשתן
ראשון של בוקר נמוך מ-0.2 לאחר שהנבדק שכב כל הלילה על גבו (supine), או תוצאת חלבון חיובית בבדיקת מקלון בשתן,
או כאשר היחס בין חלבון לקראטינין בשתן עולה על 0.2 לפחות 4-6 שעות לאחר שהנבדק
עבר למצב זקוף במהלך הלילה.
הסיבה לפרוטאינוריה אורתו-סטטית אינה ברורה, אם הוצעה אפשרות של דחיסה אנטומית של הווריד
השמאלי של הכליה.

פרוטאינוריה
עיקשת (persistent):
מקור פרוטאינוריה זו יכול להיות בעיקר גלומרולארי או אבובי-אינטרסטיציאלי (tubule-interstitial). הפרשה של אלבומין או של IgG בשתן היא בדרך כלל האינדיקטור למפגעי כליה
גלומרולאריים.
מחלות גלומרולאריות יכולות להיות בעלות מאפיינים נפרוטיים או נפריטיים, והבדלה בין
2 אלה מושגת בצמצום של האבחנה המבדלת. תסמונת נפרוטית מתאפיין על ידי פרוטאינוריה
ניכרת (מעל 1,000 מיליגרם/ מ2  שטח גוף
ביממה, או יחס גדול מ-2 של פרוטאין לקראטינין בשתן). תסמינים נוספים לתסמונת נפרוטית
הם בצקת, היפו-אלבומינמיה של פחות מ-2.5 גרם אלבומין לדציליטר, והיפרליפידמיה (Abitbol וחב' ב-Journal of Pediatrics משנת 1990).
מאפיינים נפריטיים כוללים המאטוריה, יתר לחץ-דם, מיעוט שתן (oliguria), ומשקעים פעילים בשתן כגון תאי דם אדומים,
תאי דם לבנים, ומשקעים (casts) תאיים.

מחלות
טובולו-אינטרסטיציאליות בדרך כלל כרוכות בהפרשת חלבונים קטן-מולקולאריים. פרוטאינוריה
הכרוכה במפגעים של אבוביות הכליה היא בדרך כלל מתונה, ואינה מייצגת התלבטות
אבחונית, זאת כיוון שהמפגע הטובולארי מתגלה לרוב עוד לפני גילוי הפרוטאינוריה (Leung ו-Robson ב-Journal of the Royal Society tomPromote Health משנת 2000).

סיבות
לפגיעה גלומרולארית הבאה לביטוי בפרוטאינוריה:
הרעלת כספית, ממאירויות (לימפומה, גידולים סולידיים), סוכרת, מחלת קולאגן
וסקולארית או וסקוליטיס, מחלת לופוס סיסטמית או פורפורה ע"ש Hennoch-Schönlein, מחלת Alport, זיהומים נגיפיים כגון הפאטיטיס B ו-C,
HIV, EBV,
הדבקה עם group A
β-hemolytic streptococcus,
וכן מצבי מלריה או עגבת.
סיבות אחרות לפגיעה גלומרולארית הם היפרפילטרציה כתוצאה מאיבוד נפרונים (reflux nephropathy), וגלומרולופתיה מסיבות שונות: תסמונת
נפרוטית מולדת, IgA
nephropathy,
מצב דלקתי של הגלומרולוס הידוע כ-membranoproliferative glomerulonephritis, מצב דלקתי נוסף של הגלומרולוס הידוע כ-focal segmental glomerulonephritis ו-mesangial proliferative
glomerulonephritis
(המזנגיום הוא רכיב של פקעית הכליה, העוטף את נימי הפקעית כמו רשת, ומתרחב או
מתכווץ, ובהתאם מגדיל או מקטין את שטח הפנים של הנימים, בהתאם לרמת הסינון הנדרשת.

סיבות
לפגיעה טובולארית-אינטרסטיציאלית הבאה לביטוי בפרוטאינוריה: פגיעה טוקסית של
עופרת, נחושת או כספית; מחלת כליות פוליציסטיות; pyelonephritis
(דלקת הכליה ואגן הכליה); נמק טובולארי חריף, השפעת תרופות כמו
אמינוגליקוזידים, ציספלטין, פניצילין, amphotericin B, תרופות ממשפחת התכשירים האנטי-דלקתיים
הלא-סטרואידים כאספירין, צפלוספורינים, תומרי ניגוד לצילומי הדמיה, quinolones, סולפונאמידים, סימטידין (שם מותג Tagamet) ו-allopurinol. סיבות נוספות לפגיעה
טובולארית-אינטרסטיציאלית הם מחלת וילסון, גלקטוזמיה, תסמונת Lowe, ציסטינוזיס, חמצת קריבנית (פרוקסימאלית) של
האבוביות ו-תסמונת Fanconi.

נמשיך
ונדון בפרוטאינוריה בילדים במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ' כן-עמי סלע.