פרוטאינוריה בילדים: אבחנה מבדלת, למרות שפרוטאינוריה היא בדרך כלל שפירה, היא יכולה להוות מדד למחלת כליות חמורה, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

הערכה אבחונית:
פרוטאינוריה היא לעתים קרובות ממצא מקרי המופיע בבדיקת מקלון של שתן ילדים המתבצעת
במסגרת של בדיקת שתן כללית (urinalysis).
ממצא של פרוטאינוריה בילדים שאינו מל֭ווה על ידי תסמינים קליניים הוא בדרך כלל
מהסוג החולף או האורתו-סטטי.
אם בדיקת המקלון מצביעה על ריכוז גבולי של חלבון בשתן, יש לחזור עליה עם דגימת שתן
ראשונה של בוקר. אם הבדיקה החוזרת נותנת תוצאה דומה, יש לחזור עליה לאחר שנה. אם
היחס בין חלבון לקראטינין בשתן הוא 0.2 או פחות מכך, או אם יחס זה הוא פחות מ-0.5
בילדים בגיל 6-24 חודש, ואם שאר המדדים של ה-urinalysis מתקבלים תקינים יש להניח
שהמדובר בפרוטאינוריה חולפת או אורתו-סטטית.
במקרים אלה יש לשקול חזרה על הבדיקה לאחר שנה. אם היחס של חלבון לקראטינין בשתן
הוא מעל 0.2 (או מעל 0.5 לילדים בגיל 6-24 חודשים), או אם פרמטרים אחרים ב-urinalysis מתקבלים בלתי תקינים
(כגון המאטוריה, לויקוציטוריה, ופרוטאינוריה עיקשת), יש להניח שמדובר בתרחיש בעל
משמעות קלינית, המחייב הערכה נוספת כגון בדיקה גופנית, היסטוריה משפחתית, ובדיקות
מעבדה נוספות.

בדיקות מעבדה למדידת חלבון בשתן: בדיקת המקלון (dipstick) עושה שימוש בקולורימטריה
עם חומר הצבע tetrabromophenol blue וזו אמנם השיטה המקובלת ביותר. בשיטה זו ניתן לגלות אלבומינוריה
עם דרגות רגישות וספציפיות של מעל 90%, אך שיטה זו אינה רגישה דיה לגילוי חלבונים
אחרים (Simerville
וחב' ב-American Famuly Physician משנת 2005).
עוצמת ההתמרה של הצבע הצהוב לכחול תואמת את כמות החלבון בשתן: תוצאה של trace תואמת ריכוז אלבומין של
15 מיליגרם/דציליטר; תוצאה של + תואמת ריכוז חלבון של 30 מיליגרם/דציליטר; תוצאה
של ++ מתאימה לריכוז חלבון של 100 מיליגרם/דציליטר, תוצאה של +++ תואמת ריכוז
אלבומין של 300 מיליגרם/דציליטר ותוצאה של ++++ תואמת ריכוז אלבומין שמעל 1,000
מיליגרם/דציליטר.
מבחן המקלון בשתן עלול להניב תוצאות חיוביות-כזובות (false positive) עם שתן בסיסי (pH מעל 8.0) המבטא בדרך כלל
שתן לא טרי המזוהם בחיידקים, שתן מרוכז (עם משקל סגולי מעל 1.030(, שתן מאוד הֶמאטוּרי, שתן
עם רמת לויקוציטים גבוהה, טבילה ממושכת מדי של המקלון בשתן, חשיפה של המקלון לשתן
זורם במהלך מתן השתן.

תוצאות חיוביות-כזובות יכולות להתקבל גם מנוכחות של פירידיניום, chlorhexidine, benzalkonium, או חומר ניגוד מכיל יוד
(Litwin
ב-Pediatric Nephrology
משנת 2004). תוצאות שליליות-כזובות יכולות להתרחש עם שתן חומצי במיוחד (pH נמוך מ-4.5(, עם שתן דליל במיוחד
(משקל סגולי מתחת 1.010(,
ונוכחות של חלבונים אחרים בשתן שאינם אלבומין.
מבחן החומצה הסוּלפוֹ-סליצילית המסוגל לגלות את כל סוגי החלבון, משמש כמבחן עזר כאשר
יש חשד לנוכחות בשתן של חלבונים קטן-מולקולאריים או חלבונים אחרים, ואשר לא ניתן
היה לגלותם בעזרת שיטת המקלון.
בשיטת החומצה הסולפו-סליצילית 3 טיפות של תמיסת 20% של חומצה זו מוספות לשתן בנפח
של 5 מיליליטר. בתלות ברמת החלבונים השוקעים בשתן דרגות שונות של עכירות מופיעות,
החל מעכירות מינימאלית המשקפת כמויות חלבון זעירות ועד לשקיעה (פלוקולציה) כבדה,
המתבטאת ב ++++ וכמובן משקפת רמת חלבונים גבוהה.  

בדיקת הקו-הראשון היא זו של איסוף 24 שעות של שתן בילדים הכמות היומית
הנורמאלית של חלבון היא בדרך כלל נמוכה מ-100 מיליגרם/מ2, אלא שמדידה כמותית זו
מעט קשה לביצוע בילדים בייחוד בגיל הרך בו הם עדיין נעזרים בחיתולים.
יש בדרך כלל הקפדה לקויה על כך שכל כמות השתן של ילדים באיסוף 24 תינתן כהלכה לכלי
איסוף. לכן כדאי להעדיף בילדים נטילת שתן נקודתי, וקביעת היחס בין חלבון לקראטינין
בדגימה זו, או קביעת היחס בין החלבון לאוסמולליות שהיא נוחה ושוללת כל השפעה של
יציבה או תנוחה על מרכיב החלבון.
קביעת יחס החלבון לקראטינין או לאוסמולליות, היא דרך נוחה ואמינה להערכת כמות
החלבון המופרש בשתן ללא צורך לבצע איסוף של 24 שעות (Houser ב-Journal of Pediatrics משנת 1984, ו-Palti וחב' ב-Journal of Association of Physians India,
כמו גםSerdaroglu
ו-Mir ב-Clinical & Experimental Nephrology
משנת 2008(.
לצורך הערכה של סך כמות החלבון היומית המופרשת בשתן יחידות של גרם/מ2, ניתן להכפיל
את תוצאת היחס בין החלבון לקראטינין בשתן ב-0.63.

מדידות מעבדה אחרות:
ספירת דם כללית, ומדידת האלקטרוליטים בשתן, רמת החנקן ממקור שתנן (BUN) בדם, ורמת קראטינין,
צריכים להימדד אם קיים חשד למחלת כליות. רמה מוגברת של BUN בדם או של
קראטינין בנסיוב, רומזים על תפקוד כליות לקוי. כמובן שבדיקות מעקב מוקפדות מומלצות
כאשר ידוע על סיפור משפחתי של מפגעי כליות, או כאשר הבדיקות הראשוניות אינן
תקינות. בדיקות אחרות הבאות בחשבון הן אולטרה-סאונד של מערכת הובלת השתן, שהיא
בדיקה לא חודרנית המאפשרת גילוי ראשוני של אי-סדירות אנטומית. בדיקה מועדפת לגילוי
הצטלקות כלייתי היא בדיקת מיפוי על ידי מתן פומי של dimercaptosuccinic acid.

ביופסיה כלייתית:
בילדים עם פרוטאינוריה לא מומלץ על ביופסיה כלייתית כהליך שגרתי,
וניתן לשקול ביצוע ביופסיה כאשר פרוטאינוריה מלווה על ידי משקעים פעילים בשתן,
המאטוריה רצינית ועיקשת, יתר לחץ-דם, רמת משלים (complement) נמוכה בדם, אי-ספיקת
כליות עם קצב סינון גלומרולארי (GFR) נמוך מ-60 מיליליטר/דקה/1.73מ2 למשך למעלה מ-3 חודשים, או סימנים
ותסמינים המתאימים למחלה וסקוליטית.

ההתנהלות במקרי פרוטאינוריה בילדים:
אם הפרוטאינוריה חולפת או אורטו-סטטית והילד הוא א-תסמיני, ללא
המאטוריה, ולחץ דמו תקין כמו גם ה-GFR שלו, נראה שמדובר באירוע חולף.
ניתן לבדוק את שאר בני המשפחה. יחד עם זאת, מומלץ על בדיקות תקופתיות לילד כל זמן
שהפרוטאינוריה נמשכת. למרות שאין הנחיות פורמאליות לניטור, כדאי אחת ל-6 עד 12
חודשים לבצע לילד בדיקה גופנית, לבצע urinalysis, מדידת לחץ-דם, וקביעת רמת קראטינין ושתנן בדם.
אין הגבלות ספציפיות על סוג המזון או על פעילות גופנית, ואם הילד אינו מגלה החמרה
באחד המדדים הנבדקים, ניתן לבצע בדיקות אלו אחת לשנה.

אין הוכחות לכך שטיפול מוקדם עם prednisone יפחית את שכיחות
הפרוטאינוריה העיקשת 12 חודשים לאחר אבחון פורפורה ע"ש Hennoch-Schönlein.
הטיפול הסטנדרטי של תסמונת נפרוטית אידיופטית כולל 4 שבועות של פרדניזון במינון
יומי של 60 מיליגרם/מ2 (אך לא יותר מ-80 מיליגרם ליום), שלאחריו טיפול של 4 שבועות
של פרדניזון במינון אחת ליומיים של 40 מיליגרם/מ2, (אך לא יותר מ-60 מיליגרם
ליום), על פי Hahn
וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2015.
אין כל תועלת מהגברת משך הטיפול בפרדניזון מעבר ל-2-3 חודשים. אם הטיפול הסטרואידי
אינו יעיל או אם תופעות הלוואי בלתי נסבלות, טיפול הקו השני ייתכן שיידרש והוא
כולל ציקלופוספמיד, כלורמבוציל וציקלוספורין (Pravitsitthikul וחב' ב- Cochrane Database Systemic Reviewמשנת 2013).
בתסמונת נפרוטית התלויה בסטרואיד ובציקלוספורין, כדאי לנסות טיפול עם rituximab (על פי gnasco וחב' ב-Journal of the American Society of Nephrology
משנת 2012, ו-Ravani
וחב' ב- Journal of the American
Society of Nephrology משנת
2015).

במטופלים עם אי-תפקוד כלייתי, ניתן אולי להשיג הגנה על הכליות עם
מעכבים של angiotensin  converting
enzyme, או עם חוסמי הקולטן של angiotensin II, מה שעשוי להפחית את
הפרוטאינוריה ולהאט את מחלת הכליה (Hari וחב' ב-Indian Pediatrics משנת 2013, ו-Webb וחב' ב-Pediatric Nephrology  משנת 2013). בילדים עם
משקעי שתן פעילים, עם המאטוריה, יתר לחץ-דם, רמת משלים נמוכה בדם, ואי-ספיקת כליות
עם GFR נמוך, או עם תסמינים
המחשידים לווסקוליטיס, ייתכן שהנפרולוג לא יוכל להימנע מביצוע ביופסיה.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.