פקקת ורידים עמוקים (DVT) ותסחיף ריאתי (PE): שני אויבים עיקשים ומסוכנים, חלק ד`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ג' לחץ כאן    לקריאת חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

גרביוני לחץ מדורג:
הרעיון של טיפול לחץ נשען על עיקרון מכאני
פשוט ויעיל הכולל הלבשת בגד אלסטי סביב הרגל. דחיסת הרגל על ידי עליית לחץ מדורגת
(חזק בקרסול ועולה לרגל), פועלת כשכבה של שריר שמכווצת בעדינות את דפנות הוריד
המתוחות יחד ומאפשרת לשסתומים להיסגר.
החלל של הווריד מצטמצם, וכך מחזירה את זרימת דם למצב נורמלי ומסייעת לזרימת דם
כללית. גרבי הלחץ והגרביונים עוזרים להחזיר את הוורידים למצב הקודם, מורידים
את הלחץ בוורידים, מונעים קיפאון ורידי שפוגע בקירות הורידים, יעילים בהקלת הכאב
ברגליים ותחושת כבדות (Brandjes וחב' ב-Lancet משנת 1997, ו-Prandoni וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2004).
יחד עם זאת, מחקר אקראי של Kahn
וחב' ב-JAMA משנת 2013, לא מצא כל
יתרון בשימוש בגרביוני לחץ מדורג על פני שימוש בגרביוני לחץ לא מדורג.  

השימוש בבדיקת compression ultrasonography של הרגל המלאה הביא
להגדלה של 4-15% של אבחון DVT
כתוצאה מגילוי של פקקות דם מבודדות בוורידי ה-calf שמאחורי הברך (Camporese וחב' ב-Journal of Thrombosis & Hemostasis משנת 2012).
טכניקת אולטרהסאונד בלחיצה מופחתת, יכולה להימשך 3-5 דקות בלבד, אך נדרשות מספר
בדיקות סדרתיות לגילוי DVT בלפחות 70% מהנבדקים, מה
שעלול להיות בלתי נסבל וההיענות לסוג בדיקה זו עלולה להיות נמוכה (Bernardi וחב' ב-JAMA משנת 2008, ו-Birdwell וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 1998). 
האפשרות של אבחון DVT בוורידי האגן או בווריד
הנבוב התחתון בשיטת compression
ultrasonography
יכולה להיות מאתגרת, ולכן הדמיית CT
או magnetic resonance
venography
יכולות להילקח בחשבון לשלילת אבחון DVT
במטופלים בדרגת חשד גבוהה לתרחיש זה או בנשים הרות.

בערך 10% מהמטופלים עם חשד ל-DVT הם בעלי היסטוריה של אירוע כזה.
האבחון של DVT נשנה בשיטת compression ultrasonography משתבש בשל אי-סדירויות
בוורידים העמוקים בערך ב-50% מהנבדקים שנה אחר האירוע הקודם, מה שמשתקף באי-הסכמה
בפיענוח הממצאים על ידי מספר בוחנים שונים (Linkins וחב' ב-Thrombosis Research משנת 2006).
מחקר של Tan וחב' ב-Blood משנת 2014, מצביע על שיטת MRI של קריש הדם כשיטה בעלת דיוק טוב
לאבחון DVT. 

משך הטיפול:
טיפול בנוגדי-קרישה אמור להימשך לפחות 3 חודשים כדי למנוע הישנות התרחישים.
אנטי-קואגולציה מפחיתה את הסיכון לאירוע חוזר ב- 80-90% על פי Ost וחב' ב-JAMA משנת 2005, ו-Kearon וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1999, וזאת במחיר של
1-3% של סיכון שנתי מקרים של דימומים משמעותיים (Linkins וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2003). 
כיוון שהישנות אירועים ודימומים על רקע טיפול בנוגדי-קרישה כרוכים בתחלואה קשה ואף
בתמותה (Carrier וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2010), יש לשקול
טיפול נוגד-קרישה גם מעבר לתקופה של 3 חודשים, וזאת בתנאי שהסיכון של
הישנות VTE גדול מהסיכון לדימומים ( Baglinוחב' ב-& Hemostasis
Journal of Thrombosis משנת 2012).
הוצע שהמשך הטיפול בנוגדי-קרישה מוצדק כאשר הסיכון השנתי של הישנות VTE גבוה מ-3-5% (על פי Kearon וחב' באותו כתב עת משנת 2010).

על מנת להחליט אם להמשיך בטיפול נוגד
הקרישה, יש לקחת בחשבון שהסיכון להישנות של PE,גדול פי-3 במטופלים עם אבחון התחלתי של PE מאשר באלה בהם אובחן בתחילה DVT
בווריד קריבני באזור הירך (Baglin וחב' באותו כתב עת משנת 2010).
הטיפול בנוגדי הקרישה יכול להיות מוגבל ל-3 חודשים במטופלים עם VTE שהוא שניוני לגורם סיכון עיקרי אך
קצר-מועד כמו ניתוח מג'ורי, כיוון שהסיכון השנתי להישנות האירועים לאחר הפסקת
הטפול בנוגד הקרישה הוא בסך הכול 1% (על פי Iorio וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2010,  ו-Boutitie וחב' ב-British Medical Journal משנת 2011).
לעומת זאת, הסיכון להישנות בתקופה של 6 חודשים לאחר האירוע הראשון בחולי סרטן, הוא
בערך של 8% למרות הטיפול נוגד הקרישה, מה שתומך בחוזקה בהמשך הטיפול נוגד הקרישה
כל עוד מחלת הסרטן פעילה.

במטופלים עם התרחשות ראשונה ספונטאנית של VTE, הסיכון להישנות האירוע לאחר הפסקת הטיפול
נוגד הקרישה היא בערך 10% בשנה הראשונה ו-30% במהלך 5 שנים מהאירוע המקורי שיעורי
הישנות העולים על הסיכון לדימום משמעותי כתוצאה מהטיפול נוגד הקרישה.
חשוב לציין שסיכון זה תלוי במשך תקופת הטיפול ההתחלתית בנוגד הקרישה, מה
שתומך בתובנה שהרופא המטפל יפסיק או ימשיך בטיפול זה באופן בלתי מוגבל לאחר
3-6 חודשים (Couturaud וחב' ב-JAMA משנת 2015).
יחד עם זאת, טיפול מתמשך בכל המטופלים עם VTE
ספונטאני יכול לחשוף חלק גדול מתוכם לסיכון בלתי מחויב של דימום.
בניסיון לזהות את אלה מהמטופלים עם סיכון מופחת להישנות VTE, בהם ניתן היה להפסיק את הטיפול נוגד
הקרישה, הוצעו מדרגי ניבוי קליניים כגון DASH
(על פי Tosetto וחב' ב-& Hemostasis Journal of Thrombosis משנת 2012) או על פי מדרג Vienna (על פי Eichinger וחב' ב-Circulation  משנת
2010), בדיקת D-dimer (על פי Kearon וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2015,  ו-Palareti
וחב' ב-Blood משנת 2014), או בדיקת
הדמיה להערכת החסימה הוורידית (Carrier
וחב' ב-Journal
of Thrombosis & Hemostasis
משנת 2011).

למרות שכלים אבחוניים אלה הם בעלי פוטנציאל
לכוון את ההחלטה האם יש להפסיק או להמשיך בטיפול בנוגדי הקרישה, השימוש בהם אינו
נרחב בגלל תוצאות סותרות במחקרים השונים.
לדוגמה, בדיקות סדרתיות של D-dimer
בעת הטיפול האנטי-קואגולנטי או לאחר חודש מהפסקת טיפול זה עדיין כרוכות בסיכון
שנתי של הישנות VTE בשיעור של 3-7% (על פי Verhovsek וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2008). יתרה מכך,
הגישה המבוססת על D-dimer יכולה להיות לא חד-ערכית
שכן עדיין לא הסתיימה ההתדיינות על ערך ה-cutoff של בדיקת D-dimer בהתאם למגדר ולגיל הנבדקים. לאחרונה, מודל
פרוגנוסטי הוצע כדי להעריך את הסיכון לאירועי דימום משמעותיים בשלבים ההתחלתי והמאוחר
של טיפול ב-rivaroxaban במטופלים עם VTE (על פי Di Nisio וחב' ב-Thrombosis & Hemostasis משנת 2016), אך מודל
זה טרם עבר תיקוף.
השימוש בעת ובעונה אחת בתרופות בעלי פוטנציאל פרמאקו-דינמי כגון אספירין, ותרופות
"מרסנות" תרומבוציטים אחרות לעבור אינטראקציה עם תכשירים נוגדי קרישה,
עלול להגביר אירועי דימום ואינו מומלץ.

הישנות של VTE במהלך טיפול אינה שכיחה בגלל היעילות הרבה
של נוגדי-קרישה, עלולה להופיע המטופלים עם נטייה עיקשת ליצירת קרישים, כמו חולי
סרטן או אלה עם נוגדנים כנגד פוספוליפידים, או במטופלים שאינם נצמדים לשגרת
הטיפולים, או שהם מטופלים במקביל עם תרופות המנטרלות את

פעילות נוגדי הקרישה:
כאשר הישנות של VTE מופיעה במטופלים הנוטלים
אנטגוניסטים של ויטמין K או נוגדי קרישה ישירים
פומיים, הם יכולים לעבור לטיפול בהפארין קטן-מולקולארי לפחות באופן זמני. אם
הישנות של VTE מתרחשת במהלך טיפול
בהפארין קטן מולקולארי, מומלץ לרוב להגדיל את מינון התכשיר האחרון ב-25% (על פי Carrier וחב' ב- Journal of Thrombosis & Hemostasisמשנת 2014).

הטיפול בנוגדי-קרישה לפרך זמן מתמשך:
רופאים המחליטים להאריך את משך הטיפול נוגד הקרישה מעבר לפרק זמן של 3-6 חודשים
יכולים לבחור מתוך מבחר של מספר חלופות.
אנטגוניסטים של ויטמין K כגון apixaban, rivaroxaban ו-dabigatran, מפחיתים משמעותית את הסיכון להישנות של VTE ב-80-90% בהשוואה לפלצבו (Castellucci וחב' ב-British Medical Journal משנת 2013).
אך יתרון טיפולי זה בא במחיר של הגדלה של פי-2-5 בסיכון לדימומים , אם כי המספר האבסולוטי של
דימומים אלה היה נמוך (Schulman וחב' ב-New England Journal of  Medicine משנת 2013), אך הטיפול ב-dabigatran היה כרוך בסיכון מופחת לדימומים. תוצאות
דומות הושגו גם עם edoxaban (על פי Raskov וחב' ב-Lancet Hematology משנת 2016).

שני מינונים של apixaban הוערכו בהקשר לטיפול מתמשך: המינון התרפויטי (5 מיליגרם פעמיים ביום)
והמינון הפרופילקטי (2.5 מיליגרם פעמיים ביום) מפחיתים ב-80% את הסיכון להישנות של
VTE בהשוואה לפלצבו ללא הגברה של דימומים
משמעותיים (Agnelli וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2013). שני מחקרים
אקראיים העריכו את השפעת אספירין למניעה שניונית של VTE (על פי Brighton וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2012, ו-Becattini באותו כתב עת ובאותה שנה).

באנליזה של מספר מחקרים, נמצא שאספירין
הפחית את הסיכון להישנות של VTE
בערך ב-30% בהשוואה לפלצבו, ללא הגברה של דימומים מסיביים (Sims וחב' ב-Circulation משנת 2014).
יחד עם זאת, השוואות בין התכשירים השונים, מרמזת לכך שאספירין הוא פחות יעיל
מנוגדי-קרישה פומיים, ונראה שתכשירים עתידיים כמוsulodexide  (על
פי Andreozzi וחב' ב-Circulation משנת 2015) או סטטינים (Schmidt וחב' ב-Journal of Thrombosis & Hemostasis משנת 2014) עשויים לשמש
את המטרה של הפחתת הסיכון ל-VTE
ללא הגברה של דימומים,  אם כי נתונים אלה
דורשים הערכה קלינית נוספת. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.