פקקת ורידים עמוקים (DVT) ותסחיף ריאתי (PE): שני אויבים עיקשים ומסוכנים, חלק ג`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן          לקריאת חלק א' לחץ כאן

נביא כאן סיכום של תכונות נוגדי קרישה
שונים במקרים של DVT ו-PE:

נוגדי קרישה הניתנים בעירוי ורידי:
הפארין בלתי-מקוטע, בעל תקופת מחצית חיים
של 1.5 שעה, ופינוי כלייתי של 30%, כאשר מינון הטיפול צריך להתכוונן לתוצאת aPTT בתחום של עד פי-1.5 מהרף עליון של הנורמה.

נוגדי-קרישה הניתנים בהזרקה תת-עורית:
הפארין קטן מולקולארי, בעל תקופת מחצית
חיים של 3-4 שעות, ופינוי כלייתי של 80%, כאשר מינון הטיפול מבוסס על משקל המטופל,
הן בתחילת הטיפול והן בתקופת התחזוק.

Fondaparinux, בעל תקופת מחצית חיים של 17-21 שעות,
ופינוי כלייתי של 100%, כאשר מינון הטיפול מבוסס על משקל המטופל, הן בתחילת הטיפול
והן בתקופת התחזוק.

נוגדי-קרישה פומיים:
אנטגוניסטים של ויטמין K:
1a) קומאדין-עם תקופת מחצית
חיים של 36 שעות.
1b)
acenocoumarol עם תקופת מחצית חיים של 8-11 שעות.
1c)
phenprocoumon עם תקופת מחצית חיים של 160 שעות.

2. בשלושת תכשירים אחרונים אלה פינוי
כלייתי זניח. לאחר טיפול התחלתי של 5 ימים במקביל להפארין, מינון שלוש התכשירים
הללו אמור להתכוונן ל-INR של 2.0-3.0.  

Dabigatran עם תקופת מחצית חיים של 14-17 שעות, עם
פינוי כלייתי של 80%, ניתן ב-5 ימים ראשונים במקביל להפארין, ובהמשך במינון של 150
מיליגרם פעמיים ביום.

3. Rivaroxaban עם תקופת מחצית חיים של 7-11 שעות, פינוי
כלייתי של 33%, ניתן במינון של 15 מיליגרם פעמיים ביום למשך 3 שבועות, ובהמשך
במינון של 20 מיליגרם אחת ליום.       

 Apixaban עם תקופת מחצית חיים של 8-12 שעות ופינוי
כלייתי של 25%, ניתן במינון של 10 מיליגרם פעמיים ביום למשך שבוע, ולאחריו המשך
טיפול במינון של 5 מיליגרם פעמיים ביום, ואם הטיפול מתארך המשך טיפול במינון של
2.5 מיליגרם פעמיים ביום.

Edoxaban עם תקופת מחצית חיים של 6-11 שעות ופינוי
כלייתי של 35%, ניתן במקביל להפארין במשך 5 ימי טיפול ראשונים, ובהמשך טיפול תחזוק
של 60 מיליגרם אחת ליום.

אספירין עם תקופת מחצית חיים של 15 דקות
ופינוי כלייתי של 10%, ניתן כטיפול תחזוק ממושך במינון של 80-100 מיליגרם אחת
ליום.

נוגדי-קרישה ישירים פומיים לא הושוו בינם
לבין עצמם, באופן שאינו מאפשר להעדיף אחד מהם על האחרים.
על מנת לבחור בתכשיר המתאים, יש להתחשב בחומרת המחלה, בתכונות הפרמאקו-קינטיות של
התכשיר, במאפיינים האישיים של המטופל, ובהעדפתו.
לדוגמה, בפאזה החריפה של המחלה, מחד גיסא, הטיפול היחידני ב-rivaroxaban או ב-apixaban עשוי להיות יותר פרקטי מאשר הטיפול המקדים בהפארין
הנדרש לפני תחילת הטיפול עם dabigatran
או עם edoxaban.
אך מאידך גיסא, הטיפול המאוד קצר בהפארין, עשוי להיות יותר מרגיע את הרופא המטפל
בתרחיש יותר נמרץ של VTE.
כמו כן, בטיפול התחזוק ובטיפול המתמשך, המינון החד-יומי של rivaroxaban או של endoxaban, עשוי להגדיל את היענות המטופלים לעצם
הטיפול. במטופלים עם פגיעה כלייתית מתונה, מעכבי פקטור קרישה Xa עשויים להיות מועדפים על dabigatran, שכן הפינוי שלהם מהגוף פחות תלוי בתפקוד
הכליות.
אנטגוניסטים של ויטמין K נותרים כבחירה הראשונה במטופלים
עם פגיעה כלייתית רצינית, או במטופלים שעשויים דווקא להיות מפוצים על ידי הצורך
לניטור ה-INR שלהם, ומדובר במטופלים עם
היענות נמוכה להתמדה בטיפול.  

גורם מדאיג אחד בהקשר של שימוש של
נוגדי-קרישה ישירים פומיים היה עד כה המחסור בתכשירים שיהיו מסוגלים לבטל את השפעת
תכשירים אלה, במקרים של מטופלים הנמצאים בסכנת חיים כתוצאה מדימומים, או באלה
הדורשים פרוצדורות טיפוליות דחופות.
לאחרונה, זכה לרישוי תכשיר ספציפי לנטרול של dabigatran, תכשיר הידוע כ-idarucizumab
(על פי Pollack
וחב' ב-New
England Journal of Medicine
משנת 2015).
כמו כן נחקרים כעת תכשירים מנטרלים של מעכבי פקטור קרישהXa  כגוןandexanet α  או PER977 (על פי Ansell וחב', ו-Pollack וחב', שניהם ב-New England Journal of Medicine  מהשנים 2014-5(.

יצוין, שההשפעה נוגדת הקרישה של תכשירים פומיים אלה, בדרך כלל דועכת במהירות בשל
תקופת מחצית החיים הקצרה שלהם. 

ממצאים פרלימינאריים רומזים לכך שאירועי
דימום משמעותיים שעלולים להתרחש במהלך טיפולים עם נוגדי-קרישה ישירים פומיים אינם
כרוכים בפגיעה קלינית חמורה במיוחד (Eerenberg
וחב' ב-Journal
of Thrombosis & Hemostasis
משנת 2015), דורשים לעתים רחוקות התערבות חודרנית (Beyer-Westendorf וחב' ב-Blood משנת 2014), ולפחות לגבי מטופלים עם פרפור
פרוזדורים הם פחות קטלניים מאשר דימומים הנגרמים על ידי תכשירים אנטגוניסטים של
ויטמין K (על פי Kaldeira וחב' ב-Heart משנת 2015).

במטופלים עם מחלת סרטן פעילה ו-VTE, הטיפול היחידני בהפארין קטן מולקולארי
מומלץ יותר מאשר אנטגוניסטים של ויטמין K,
כיוון שיש לו סיכון מופחת ב-50% להישנות התרחיש של  VTEעם שיעורים דומים של דימומם משמעותי (Lee וחב' ב-New England Journal of Medicine  משנת 2003, ו-Akl
 וחב' ב-Cochrane
Database Systemic Reviews
משנת 2014).
במטופלים עם אי-ספיקת כליות חמורה תיתכן עדיפות במעבר לטיפול באנטגוניסטים של
ויטמין K.
יש רק נתונים מעטים על השימוש בנוגדי קרישה ישירים פומיים לטיפול ב-VTE
במטופלים עם סרטן, ועל יעילותם ובטיחותם ביחס להפארין
קטן-מולקולארי. גם נשים הרות עם VTE,
זקוקות לטיפול בהפארין קטן-מולקולארי, כיוון שאנטגוניסטים של ויטמין K, או נוגדי-קרישה ישירים פומיים, עלולים
לחדור לשלייה ולגרום לעובר נזק. לעומת זאת אנטגוניסטים של ויטמין K יכולים להינתן כטיפול בנשים מיניקות, בעוד
שנוגדי-קרישה ישירים פומיים אינם מורשים בנשים מיניקות.

תרומבוליזה:
מטופלים עם PE הכרוך בחוסר יציבות המודינמית נמצאים בסכנה
מוחשית של מוות. לכן נחוץ טיפול דחוף עם עירוי ורידי של תכשירים ממיסי קרישים, כדי
להחזיר לקדמותה את הזילוח (פּרפוזיה) בריאות (Konstantinides וחב' ב-European Heart Journal משנת 2014, ו-Kearon וחב' ב-Chest משנת 2016).
היחס בין תועלת לסיכון של הטיפול התרומבוליטי במצבי PE יציבים המודינמית, הכרוכים בתפקוד לקוי של
החדר הימני, נחקר לאחרונה בניסוי PEITHO,
ויעילותו הועמדה בספק שכן בהשוואה לטיפול בפלצבו, תרומבוליזה לא הפחיתה את התמותה,
ואפילו הביאה להגדלה אבסולוטית של 9% משמעותית, ואף הגדלה אבסולוטית של 2% בסיכון
של שבץ-מוחי על רקע דימום (Meyer
וחב' ב-New
England Journal of Medicine
משנת 2014).
בהתבסס על נתונים אלה יש לעצור טיפול תרומבוליטי במטופלים עם PE שלחץ דמם תקין, ותפקוד לקוי של החדר הימני.
יחד עם זאת, החולים האחרונים צריכים להיות מנוטרים בזהירות רבה לסינים של אי-ספיקה
המודינמית שיכולה להסב אותם לראויים לטיפול תרומבוליטי.   

במטופלים נבחרים עם DVT בווריד האולאו-פמורלי עם תסמינים
חמורים וסיכון דימום נמוך, טיפול במהלך אשפוז בטכניקות חודרניות, כמו תרומבוליזה
באמצעות צנתר יכולות לבוא בחשבון (Kahn 
וחב' ב-Circulation משנת 2014 ו-Liu וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 2015).
בהשוואה לטיפול נוגד-קרישה סטנדרטי, תרומבוליזה בעזרת צנתר נראית כמפחיתה את סך
ההיארעות של התסמונת הפוסט-תרומבוליטית, אחרי 24 חודש, אם כי יתרון טכניקת טיפול
זו במקרים של פוסט-תרומבוליטית חמורה (Haig
וחב' ב-Lancet
Hematology
משנת 2016), ובמחיר של סיכון מוגבר לאירועים חמורים, כולל סיבוכים במהלך הצנתור
ודימומים (Bashir וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2014). 

מסנן של הוריד הנבוב התחתון (inferior vena cava):
מסנן (פילטר) של וריד זה מומלץ במטופלים
בהם טיפול תרופתי בנוגדי-קרישה מסובך, כמו באלה עם דימומים פעילים או האלה אם
אירועים נשנים של P

E למרות טיפול בתכשירים
נוגדי-קרישה מקובלים. באופן שגרתי, אין להוסיף החד

רת מסננים לטיפול נוגד-קרישה
במטופלים עם מצוקה לבבית-נשימתית או באלה המצוייםבסיכון גבוה ל-PE (Mismetti וחב' ב-

JAMA משנת 2015). 
יש להעדיף פילטרים שניתן לשלפו בשעת הצורך על פילטרים קבועים, כאשר הטיפול
בנוגדי-קרישה הופך לפרקטי. יחד עם זאת יש לציין שהרחקת הפילטרים הללו, בשגרה
הקלינית אינה פופולארית במיוחד (Sarosiek
וחב' ב-JAMA
Internal Medicine
משנת 2013). הפילטרים הנשלפים אושרו על ידי ה-FDA בשנת 2003.     

נמשיך ונדון ב-DVT ובתסחיפים ריאתיים במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.