פסוריאזיס – האם מעכבי אינטרלויקין-23, או IL-23, הם הדבר הבא בטיפול בפסוריאזיס?

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

במהלך 30 השנים האחרונות נעשו פריצות דרך מרשימות בהבנת הפתוגנזה של
פסוריאזיס, כולל הזיהוי של לימפוציטים מסוג T-helper 17 או Th17, כשחקנים מרכזיים בתהליך
הדלקת בפסוריאזיס.
תאים אלה פתוגניים בעיקר על ידי הפרשת הציטוקין הפעיל שלהם, IL-17 (על פי Lowes וחב' ב-Annual Review of Immunology משנת 2014). למרות שתאי Th17 שעוברים הסננה לרבדים הפסוריאטיים ומשחררים ציטוקינים
מעודדי-פסוריאזיס אחרים כגון IL-22, הפיתוח הקליני של מעכבים
יעילים אחדים של IL-17 (כולל הנוגדנים החד שבטיים secukinumab ו-ixekizumab) שקיבלו רישיון לטיפול
במקרים מתונים-עד-חמורים של פסוריאזיס, הפיחו תקווה שזו אולי הישועה לה קיוו כ-3%
מאוכלוסיית העולם וכ-250 אלף ישראלים.
מחלת עור כרונית זו המכונה אצלנו ספחת, אופיינית יותר לאירופאים או יוצאי מדינות
אירופיות, ושיא הופעתה בגברים ובנשים היא בסוף שנות ה-20 לחייהם. ספחת מתפרצת בשני
גלים בחיים- בגילאי 20-30 שנה, או בגילאי 50-60 שנה. 

אסטרטגיה טיפולית חלופית הופיעה לאחרונה, המכוונת לעיכוב הציטוקין IL-23, שהוא ציטוקין רגולטורי המיוצר בעיקר על ידי תאים דנדריטים להם
תפקיד מרכזי בשלבי ההתמיינות (דיפרנציאציה) המאוחרים וההבשלה של לימפוציטי Th17, כאשר הדנדריטים אמנם באים לביטוי ניכר ברבדי הספחת (Gaffen וחב' ב-Nature Reviews in Immunology משנת 2015). 

נקדיש כמה שורות לציטוקין האחרון ההולך ומתברר כציטוקין רב-פעלים: IL-23 הוא חלבון הטרודימרי, המורכב משני תת-יחידות בלתי-שוות-האחת (p40) המשותפת גם ל-IL-12, והשנייה תת-יחידה (p19) המופיעה רק ב-IL-23.
אגב, תת היחידה p40 היא יעד הפעילות של הנוגדן ustekinumab שאושר בזמנו לטיפול בפסוריאזיס ובדלקת
מפרקים פסוריאטית.  

הציטוקין IL-23 תואר לראשונה על
ידי Robert
Kastelein תוך שימוש מתוחכם בגישות
ביוכימיות, אימונולוגיות ומִחשוּביוֹת. לפני גילויו של IL-23, הוצע IL-12 כתווך מפתח של דלקת במודל
של עכברים.
אלא שמחקרים רבים שנועדו להעריך את תפקידו של IL-12, חסמו את הפפטיד p40, המשותף כאמור ל-IL12 ול-IL-23 ולכן לא היו ספציפיים
דווקא ל-IL-12. מחקרים ראשוניים בעכברים עם experimental autoimmune encephalomyelitis המשמשת כמודל לטרשת נפוצה, הראו ש-IL-23 היה אחראי לדלקת שהתגלתה בהם, ולאו דווקא IL-12, כפי שסברו תחילה. בהמשך, נמצא ש-IL-23 מעודד התפתחות של דלקת במספר נגעים אימונולוגיים נוספים כמו
ארתריטיס, דלקות מעי ופסוריאזיס (Chan וחב' ב-Journal of Experimental
Medicine משנת 2006).

בהתאם, החלה התפתחות מואצת של נוגדנים ספציפיים המעכבים את IL-23 ובאופן יותר מדויק נוגדנים אלה מכוונים כנגד המונומר p19.
שלושה מעכבים כאלה הגיעו כבר לשלב phase 3 של הניסויים הקליניים
בטיפול בחולי פסוריאזיס מתונה-עד-חמורה: guselkumab, risankizumab ו-tildrakikizumab.
נתחיל עם guselkumab, נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד תת יחידה p19 של IL-23, והוא אינו אמור לחסום את
IL-12,שהרי p19 ספציפי ל-IL-23. ביולי 2007 נוגדן זה
קיבל אישורו של ה-FDA לטיפול ב-plaque psoriasis, והוא בעל שם המותג Tremyfya.

בתחילת 2017 התפרסמו על ידיBlauvelt  וחב' ב-Journal of American Academy of Dermatology תוצאות  phase 3של ניסוי Voyage 1.
בניסוי זה חולקו חולי הפסוריאזיס ל-3 קבוצות באופן אקראי: 329 מטופלים קיבלו 100
מיליגרם guselkumab בזמן 0 ולאחר מכן אחת ל-8 שבועות; 174
מטופלים קיבלו guselkumab בזמן 0 ולאחר 4, 12, 16, 20, 28, 36, ו-42
שבועות; 334 מטופלים קיבלו adalimumab במינונים של 80 מיליגרם
בזמן 0, 40 מיליגרם לאחר שבוע, ומאז 40 מיליגרם אחת לשבועיים עד שבוע 47.
ההערכה הקלינית של מצב הספחת נעשה על בסיס מדרג PASI או Psoriasis Area and Severity
Index המתבצע בבדיקת רופא, וכן
על פי תחושת המטופל במדרגי Dermatology Life Quality Index ו-Psoriasis Symptoms and Signs
Diary, עד שבוע 48 מתחילת
הטיפולים.
תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: Guselkumab נמצא עדיף על פלצבו לאחר
16 שבועות (שיפור של 85.1% לעומת 6.9%, במובהקות סטטיסטית של p<0.001), ושיפור של למעלה מ-90% במדרג PASI (73.3% לעומת 2.9%).

כמו כן, המסקנות מניסוי Voyage 1 הן ש-guselkumab היה גם עדיף על adalimumab במדרג PASI לאחר 16 שבועות של טיפול
(73.3% לעומת 49.7%), ולאחר 24 שבועות (80.2% לעומת 53.0%) ולאחר 48 שבועות (76.3%
לעומת 49.7%).
יתרה מכך, guselkumab שיפר משמעותית את דו"חות שביעות הרצון
של המטופלים עצמם עד לסוף המעקב בשבוע 48. תופעות הלוואי היו זהות בטיפולים
השונים. גם הניסוי Voyage 2 שנערך במקביל ודווח באותה
חוברת של Journal
of American Academy of Dermatology על ידי Reich וחב' במתכונת מעט שונה הגיע לאותה מסקנה, כמו זו שהניב ניסוי Voyage 1.

ומה באשר לנוגדן risankizumab ? גם נוגדן מוּאנש (שנוצר
בתאי אדם) זה מסוג IgG1 מגיב עם תת
היחידה p19 של IL-23. הפוטנציאל התרפויתי שלו
נבחן בעיקר בטיפול במפגעים אימונולוגיים כולל מחלת קרוהן, פסוריאזיס, דלקת מפרקים פסוריאטית
ובאסתמה.
ביולי שנת 2015 התפרסם ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology מחקרם של Krueger וחב' בו תוארו ממצאי ניסוי phase 2 עם risankizumab ב-30 חולי פסוריאזיס
שטופלו באופן חד-פעמי בנוגדן זה: 18 מתוכם קיבלו אותו בעירוי לווריד, 13 קיבלו את
הנוגדן בהזרקה תת-עורית ואילו 8 טופלו בפלצבו.
נוגדן זה הביא לשיפור קליני במטופלים החל מהשבוע השני מתחילת הטיפול ושיפור זה
נשמר עד 66 שבועות מתחילת הטיפול.
בשבוע ה-12 לטיפול נרשמה ב-PASI ירידה של 75% ב-87%
מהמטופלים, ירידה של 90% ב-58% מהמטופלים, וירידה של 100% (!!) ב-16% מהמטופלים ב-risankizumab בהשוואה למטופלי פלצבו.
הטיפול בנוגדן בניסוי זה נסבל היטב ללא תופעות לוואי חריגות, ובעיקר הראה שיפור
קליני לטווח ארוך בחולי פסוריאזיס מתונה-עד-חמורה, מה שחיזק את ההשערה על תפקידו
המרכזי של IL-23 בפתוגניות של פסוריאזיס.

גם Papp וחב' במאמר משנת 2015 ב-New England Journal of
Medicine השוו את
פעילות risankizumb עם זו של ustekinumab המגיב הן
עם IL-12 ו-IL-23, בחולים עם פסוריאזיס
רובדית מתונה-עד-חמורה.
בניסוי זה השתתפו 166 חולי פסוריאזיס לקבל בהזרקה תת-עורית risankizumab במינון של 18 מיליגרם בזמן 0, או 90 מיליגרם בזמנים 0, 4 ו-16
שבועות, או 180 מיליגרם בזמנים 0, 4 ו-16 שבועות. מטופלים אחרים קיבלו ustekinumab במינון של 45 או 90 מיליגרם (בהתאם למשקל
הגוף) בזמני 0, 4 ו-16 שבועות.
נקודת היעד הראשונית של הניסוי הייתה הפחתה של 90% בשטח העור הנגוע בספחת, או
למעלה מכך, בהשוואה לשטח הנגוע בבסיס הניסוי, לאחר 12 שבועות מתחילת הניסוי.

תוצאות הניסוי היו כדלקמן: 12 שבועות מתחילת הטיפול ב-risankizumab, אחוז המטופלים בהם נצפתה ירידה של 90% או
למעלה מזה במדרג PASI, היה 77% (או 64 מתוך 83 מטופלים) בשתי
קבוצות המינון של התכשיר במקובץ, בהשוואה ל-40% או 16 מתוך 40 מטופלים ב-ustekinumab. 
אחוז המטופלים עם הפחתה של 100% ב-PASI, היה 45% בשני מינוני risankizumab (דהיינו 90 ו-180מיליגרם), בהשוואה ל-18%
בקבוצת ustekinumab. יעילות הטיפול נשמרה עד 20 שבועות לאחר
המינון האחרון של 90 או 180 מיליגרם של risankizumab. בקבוצות המינון של 18
ו-90 מיליגרם, ובקבוצת המטופלים ב-ustekinumab, ב-5 מטופלים (12%), ב-6
מטופלים (15%) וב-3 מטופלים (8%), בהתאמה נרשמו תופעות לוואי חמורות, כולל 2 מקרים
של basal-cell
carcinoma  ואירוע
קרדיו-וסקולארי חמור אחד.
לעומת זאת, לא נרשם אף לא מקרה אחד של תופעות לוואי חמורות בקבוצת המינון של 180
מיליגרם של risankizumab. מסקנות מחקר זה היו שהחסימה הסלקטיבית של IL-23 בעזרת risankizumab הייתה עדיפה על הטיפול ב-ustekinumab. יחד עם זאת המדגם היה קטן ומשך המעקב היה
קצר מדי בכדי שתהיה אפשרות להסיק מסקנה בדבר בטיחות הטיפול. 

והנה אנו מגיעים ליולי 2017 ובה מפרסמים Reich וחבריו ב-Lancet את תוצאות 2 הניסויים
הקליניים תחת השם reSURFACE
1 ו-reSURFACE 2, שני ניסויי phase 3 אקראיים ומבוקרים שתקופות
המעקב בהם היו 64 ו-52 שבועות בהתאמה.
ניסויים אלה נועדו לבחון את היעילות והבטיחות של הנוגדן החד-שבטי המואנש tildrakizumab המגיב אף הוא עם תת החידה p19 של IL-23. נוגדן זה ניתן בהזרקה
תת-עורית, במינונים של 100 ו-200 מיליגרם, והושווה לפלצבו בניסוי reSURFACE 1 ול-etanercept ב-reSURFACE 2.  
נזכיר ש-etanercept משמש לטיפול במחלות אוטו-אימוניות בהתבסס על
יכולתן לעכב פעילות TNF או tumor necrosis factor שהוא ציטוקין מעורר דלקת.
בארה"ב אושר enteracept לטיפול ב-rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis ופסוריאזיס רובדי. יעילות הטיפול מקץ 12 שבועות הייתה דומה ב-2
מינוני tildrakizumab בשני הניסויים: שיפור של 75% במדרג PASI הושג ב-62% מהמטופלים במינון 100 מיליגרם ושיפור של 75% ב-64%
במינון של 200 מיליגרם בניסוי reSURFACE 1, ואילו בניסוי  reSURFACE 2 הושג שיפור
של 75% ב-61% מהמטופלים במינון 100 מיליגרם, ו-66% במטופלים במינון 200 מיליגרם.

נתוני שיפור אלה היו טובים באופן משמעותי מאשר אלה שהושגו במטופלים ב-etanercept במינון של 50 מיליגרם פעמיים בשבוע בניסוי reSURFACE 2, בהם רק 48% מהמטופלים השיגו שיפור של 75%
ב-PASI. יתרה מכך, יעילות הטיפול המשיכה להשתפר
בחלוף הזמן, כפי שהשתמע מבחינת מצב המטופלים לאחר 28 שבועות: בניסוי reSURFACE 1, 82% מהמטופלים ב-tildrakizumab במינון של 200 מיליגרם השיגו שיפור של 75% במדרג PASI, 59% מתוכם השיגו שיפור של 90% במדרג PASI, ואילו 32% מתוכם הגיעו עד שיפור של 100% באותו מדרג, זאת בהשוואה
ל-80%, 52% ו-24% של שיפור במטופלים במינון של 100 מיליגרם. גם בניסוי reSURFACE 2, אחוזי השיפור היו דומים לאחר 28 שבועות
המטופלים ב-2 המינונים של tildrakizumab, והם היו משמעותית טובים
יותר מאלה שהושגו בטיפול ב-etanercept. בשני הניסויים לא נרשמו
מקרים מעוררי דאגה של תופעות לוואי. 

כל הניסויים בחולי פסוריאזיס חמורה המוזכרים הללו מדגישים את היעילות
של האיסטרטגיה שנועדה לחסום את IL-23 על ידי התקשרות נוגדנים
אלו לתת היחידה p19 שלו. זאת ועוד, על רקע הראיות לפיהן עיכוב
ספציפי של תגובת Th1 על ידי החסימה של אינטרפרון γ אינה יעילה
לטיפול בפסוריאזיס (Harden וחב' ב-Journal of Allergy &
Clinical Immunology משנת 2015), התוצאות של Reich וחב' בניסויי resurface, מזמינים הערכה מחוּדשת של
יתרונות הטיפול ב-ustekinumab, שכנראה קשורה בעיקר לעיכוב של IL-23, באופן שתרומת IL-12 לפתוגנזה של פסוריאזיס
נותרת אי-ודאית.

במושגים של סובלנות לטיפול, ולאור ההשפעה של חסימת IL-23 על התגובה
החיסונית של תאי Th17, ניתן היה לצפות לתופעות
לוואי לא רצויות כגון אלו הכרוכות בטיפול במעכבי IL-17, כגון candidosis ומחלות מעי דלקתיות. אך
השערה זו לא הוכחה עד כה (Saunte וחב' ב-British Journal of
Dermatology משנת 2016, ו-Reich וחב' ב-Journal of American Academy of Dermatology משנת 2017).
נתון מבטיח נוסף מתוצאות ניסויי reSURFACE, נעוץ בעובדה שניסויים
אלה מאששים את תוצאות הניסויים עם guselkunab, שגם בהם לא הופיעו
תוצאות לוואי של הדבקת פטריות או דלקות מעי.

נראה אם כן ששפע הניסויים הקליניים הנערכים בעצם הימים האלה עם חוסמי IL-23 במקרים של psoriatic arthritis יסייעו להבנת היתרונות
המוכחים של תכשירים חוסמי IL-23 בטיפול במחלת העור
הכרונית והמייסרת הזו.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.