פנקראטיטיס כרונית, חלק ב`.

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה  לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.    

לקריאת חלק א' לחץ כאן

4). פנקראטיטיס
מחסימת צנרת בבלוטת הלבלב (ductal obstruction) – לא ברור לחלוטין המנגנון הגורם לפנקראטיטיס כרונה המיוחס
חסימה בדרכי הובלת נוזלים בתוך בלוטת הלבלב הידועה כ-pancreas divisum.
חסימה זו יכולה להיגרם היצרויות דלקתיות, גידולים שפירים בבלוטה, או שאת ממאירות
של הלבלב (Warshaw וחב' ב-Annals of Surgery משנת 1983).

5). סיבות לא-מודעות
(idiopathic) – באחוז גבוה של
מקרי פנקראטיטיס כרונית הגורם לתרחיש זה אינו ברור כלל וכלל.
לדוגמה, tropical
calcific pancreatitis (או TCP) היא אחת הצורות של פנקראטיטיס אידיופאתית המופיעה כבר בגיל
צעיר ביותר באזורי עולם טרופיים. בדרום הודו, אנו מוצאים את השכיחות הגבוהה ביותר
של סוג זה של פנקראטיטיס כרונית, המתאפיינת בכאבים מוקדמים, הסתיידות של הצינור
העיקרי הגדול של הבלוטה, והתפתחות מהירה של סוכרת העמידה לקטוזיס (ketosis-resistant
diabetes) שזו צורה מתונה של סוכרת המתפתחת במבוגרים באופן הדרגתי, שניתנת
לשליטה על ידי דיאטה ותכשירים היפו-גליקמיים ללא הזרקת אינסולין.

פתוגנזה של המחלה:

ישנם פערים רבים
בהבנה של הפתוגנזה של הצורות השונות של פנקראטיטיס כרונית. מספר תיאוריות הועלו,
אך רק מעט מתוכן זכו לאישור, כאשר נתונים קליניים סותרים תורמים לחוסר ההסכמה
הגורף.
כללית, קיימת סברה שחסמים עשירים בחלבון נוצרים בצינוריות התוך-אוניות (intralubular ducts) כמו גם בצינוריות
הביו-אוניות (interlobular
ducts) בבלוטת הלבלב, בנוסף לכשל של הפרשת סודיום ביקרבונאט דרך
צינוריות אלה, מה שמגביר את הצמיגות של נוזל המופרש בהן (Sahel ו-Sarles ב-Digestive Diseases
Science משנת 1979).  

החסימה של צינוריות
הלבלב גורמת לתהליכי דלקת, וזו מוליכה לתהליכי פיברוזיס של פרנכימת הלבלב.
חסימות אלה יכולות גם לגרום ליתר-לחץ בצינוריות הלבלב, וכתוצאה מכך הזליפה (perfusion) פחותה ונגרם נזק איסכמי
לתאים האצינריים של הבלוטה האחראיים להפרשה של אנזימי העיכול. Apte וחב' הציעו בשנת 1999 ב-Gut שלתאי הלבלב הידועים כ-pancreatic stellate
cells או PSCs) יש גם כן תפקיד בהתפתחות פנקראטיטיס כרונית.
תאים אחרונים אלה דומים בצורתם לתאים מיו-פיברובלסטים, והם מסוגלים לעבור מפנוטיפ "רגוע" ל"משופעל"
בדומה לתאי stellate של הכבד. תאים אלה נמצאים
באזורים האקסוקרינים של הלבלב, ושפעול שלהם נעשה על ידי כימוקינים דוגמת TGFβ או PDGF המופרשים כתוצאה
מתהליכי דלקת בלבלב.

תאי stellate פנקראטיים משופעלים
יוצרים קולאגן וחומר חוץ-תאי משתיתי (extracellular matrix), שגורמים לפיברוזיס של פרנכימת הבלוטה.
מחקרים על הלבלב בניתוחים שלאחר המוות, הראו שפיברוזיס פרנכימאלי של הבלוטה הוא
תהליך שכיח וקשור גם לגורמי סיכון של פנקראטיטיס כרונית כמו עישון ואלכוהול (van Green וחב' ב-American Journal of
Gastroenterology שמנת 2011, ו-Pitchumoni וחב' באותו כתב עת משנת 1984).

מאפיינים קליניים:

המטופלים בדרך כלל
אינם מופיעים עם תסמינים המזוהים עם פנקראטיטיס כרונית קלאסית. לעתים יותר שכיחות
התסמינים הם אלה של פנקראטיטיס חריפה נשנית (recurrent). לאורך פרק זמן שיכול
להימשך שנים, מתרחשים בפנקריאס שינויים שניתנים בתחילתם לאבחון רק על ידי
אולטרה-סאונד אנדוסקופי.
בהמשך, אלה עם פנקראטיטיס כרונית מפתחים את הטריאדה הקלינית הכוללת כאבי בטן,
אי-ספיקה אקסוקרינית של הלבלב וסוכרת. כאבי הבטן הם התסמין הבולט המופיע ב-85%
מהמקרים (Fasanella וחב' ב-Gastroenterology
Clinical North America משנת 2007).

אי-ספיקה אקסוקרינית
באה לביטוי בצואה שומנית, ובמקרים חמורים יותר-באיבוד משקל, בתזונה לקויה, ובחסר
ויטמינים מסיסי-שומן כמו A, E, D ו-K.
לעומת זאת אי-ספיקה אנדוקרינית, גורמת לסוכרת, מהסוג הידוע כ-pancreatogenic
diabetes, שמתייחסים אליה לעתים כסוכרת type 3C, ומהווה 5-10% מכלל מקרי
הסוכרת.

הכאב בפנקראטיטיס
כרונית מופיע בעיקר לאחר ארוחה, ומופיע ברום הבטן, באזור האִפּיגסטרי, ומקרין
לכיוון הגב.
כאב זה מלווה לעתים רבות בבחילה והקאות, וניתן להקל עליו בישיבה או ברכינה קדימה.
המכניזם של הכאב במחלה זו אינו ברור, אם כי תיאוריות "מסורתיות" ייחסו
אותו ליתר הלחץ בפרנכימת הפנקריאס או יתר הלחץ בצינוריות הלבלב (White ו-Bourde ב-Surgery in
Gynecology & Obstetrics משנת 1970).
לאחרונה הציעו Drewes וחב' ב-Gut משנת 2008, שהיפרטרופיה
וכן דלקת של תאי עצב תוך-לבלביים ועיבוד לא תקין של תחושת הכאב במערכת העצבים
המרכזית, הם האחראיים לתחושת הכאב בפנקראטיטיס.

הסימן הקליני המזוהה
ביותר עם אי-ספיקה אקסוקרינית של הלבלב, היא הצואה השומנית (steatorrhoea).
ללבלב יש מאגר ניכר של אנזימים, וסטטאוריאה פנקראטית אינה מתרחשת אלא אם רמת
האנזים ליפאז הפנקראטי יורדת מתחת ל-10 עד 15% מרמתו התקינה (DiMagno וחב' ב-New England Journal
of Medicine משנת 1973).
לכן, עיכול לקוי וסטטאוריאה הם תכונות של שלבים מתקדמים של פנקראטיטיס כרונית.
ההרכב והתצורה של הצואה אינם בהכרח מנבאים סטטאוריאה, וכן הבדיקה מתבצעת על
איסוף צואה של 72 שעות, והערכה כמותית של השומן בצואה זו, כאשר המטופל מתבקש לצרוך
דיאטה המוגבלת ל-100 גרם שומן ליום.
יש לקחת בחשבון שסטטאוריאה יכולה להתרחש גם במחלות אחרות כמו בצמיחת יתר של חיידקי
מעיים, במחלת צליאק, ובתסמונת המעי הרגיז (IBS).

רוב הסובלים
מפנקראטיטיס כרונית מפתחים בדיעבד סוכרת מסוג 3C, בגלל הרס מתקדם של תאי β,
אם כי גם בחולי סוכרת מסוג 1 ו-2 ניתן למצוא פנקראטיטיס כרונית. סיבוכים
שכיחים שמוצאים לאחר תקופה ממושכת של פנקראטיטיס כרונית כוללים פסבדו-ציסטות,
מיימת הלבלב, היצרות של צינור המרה, תפליט פלאורלי, פקקת בווריד השער הכבדי, פקקת
בווריד הטחול עם יצירת דליות בקיבה, פסבדו-מפרצות (aneurysms) הפוגעות בעורקי הכבד,
ובעורקים הקושרים את הקיבה לתריסריון ואת הלבלב לתריסריון.
אלה עם פנקראטיטיס כרונית נמצאים בסיכון מוגבר פי-13.3 לפתח אדנו-קרצינומה של
הלבלב, כאשר סיכון זה גדול יותר באלה בהם המחלה אובחנה בגיל צעיר וכן באלה עם
פנקרטיטיס טרופיקלית (Raimondi וחב' ב-Best Practical Research in Clinical Gastroenterology משנת 2011).

אבחון:
בעוד
שבשלבי מחלה מתקדמים האבחון לרוב ברור, הרי שבשלבי המחלה המוקדמים האבחון
יכול להיות מאתגר, ומבוסס לרוב על שילוב של התמונה הקלינית, הדמיה, ובדיקות
של תפקוד הבלוטה.
בהיעדר קריטריונים אבחוניים מבוססים, המחלה בשלביה המוקדמים עלולה להיות חמקנית. פרט
לפיברוזיס ולאיבוד מסת פרנכימה של בלוטת הלבלב, דלקת של אוּניוֹת הבלוטה (lobules) כמו גם שינויים
בצינוריות הבלוטה הם סממנים חשובים באבחון ההיסטולוגי, אם כי יש שבשלבים מתקדמים
של פנקראטיטיס כרונית לא מוצאים דלקת של הבלוטה.
יחד עם זאת, דווקא בנבדקים א-תסמיניים נמצא fibrosis של הבלוטה בניתוחים שלאחר
המוות, או בחולים עם סוכרת (Stamm ב-Human Pathology משנת 1984), מה שמצביע על כך שפיברוזיס כשלעצמו אינו מספיק לאבחן
פנקראטיטיס כרונית.
בסך הכול, היסטולוגיה מתבצעת רק לעתים בודדות 
לאושש אבחון של פנקראטיטיס כרונית בעשייה הקלינית, מהחשש של גרימת נזק
לבלוטה בנטילת דגימה על ידיfine needle aspiration   מונחה על ידי אולטרה-סאונד אידוסקופי (Eloubeidi וחב' ב-Gastrointestinal
Endoscopy משנת 2004).

שיטות הדמיה כמו CT  ו-MRCP  (או magnetic resonance
cholangiopancreatography) הן בעלות רגישות נמוכה יחסית לגלות פנקראטיטיס כרונית (Kim ו-Pickhardt  ב-Surgery Clinical North America), לכן עושים עירוי ורידי של secretin במקביל ל-MRCP, ובכך מגבירים את רגישות
השיטה לגילוי שינויים בצינוריות הבלוטה (Balci וחב' ב-Journal of Magnetic
Resonance Imaging משנת 2008).
הקריטריונים של Rosemont לגבי אולטרה-סאונד
אנדוסקופי לאבחון מאפיינים של צינוריות ופּרנכימת 
בלוטת הלבלב, מחלקים את כל המטופלים ל-4 קטגוריות: אלה המתאימים לאבחון של
פנקראטיטיס כרונית; אלה שאבחונם מרמז לאפשרות של פנקראטיטיס כרונית; אלה המסופקים
לאבחון זה; אנשים בריאים (Catalano וחב' ב- Gastrointestinal Endoscopyמשנת    2009).

רגישות וספציפיות של
מעל 80% לאבחון פיברוזיס פנקריאטי, מאפיינות את שיטת אולטרה-סאונד אנדוסקופי, ויש
המדווחים על רגישויות של עד 91% (Varadarajulu וחב' ב-Gastrointestinal Endoscopy משנת 2007).
יחד עם זאת, בשיטה האמורה ניתן למצוא שינויים פנקריאטיים בנבדקים ללא כל תסמינים
של מחלה פנקריאטית, לכן ממצאי בדיקה זו צריכים להישקל בהקשר הקליני והם אינם
כשלעצמם אבחוניים לפנקראטיטיס כרונית.
בדיקות של תפקוד הבלוטה מעבר למעקב אחר הרמה בדם של האנזים הפנקריאטי ליפאזה,
כוללות גם את מדידת רמת האנזים elastase 1 בצואה, כמו גם את רמת השומן בצואה. רמת אלסטאזה צואתית שמעל 100
מיקרוגרם/גרם צואה משמשת סמן לאי-תפקוד אקסוקריני של הבלוטה. יחד עם זאת הרגישות
והספציפיות של מדידת אלסטאזה בנבדקים בשלבי מחלה מוקדמים, והיא יכולה לתת תוצאות
חיוביות-כזובות (false
positive). במספר מצומצם של מרכזים רפואיים מתבצע מבחן הזרקת secretin משולב עם אולטרה-סאונד
אנדוסקופי.

נמשיך ונדון
בפנקראטיטיס כרונית במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.