פני יאנוּס של כולסטרול: האם השפעותיו על המוח שונות מאלה על הלב וכלי-הדם?
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
התובָנָה לפיה ככל שרמת הכולסטרול נמוכה יותר הבריאות תהיה משופרת יותר, נשמעת כיום כמעט כמובנת מאליה. אכן, כאשר מדובר במניעת מחלת כלי הדם הכליליים, יש הסכמה גורפת שיש צורך להפחית את רמת הכולסטרול – LDL (" הרע" ), לפחות מ-70 מיליגרם לדציליטר, בפרט לאלה מבינינו הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה. אך נראה שליבו של אדם וראשו אינם תמימי דעים לעתים…., לפחות בכל האמור לגבי דרישותיהם בתחום הכולסטרול: למעשה, יש פחות הסכמה או הבנה לגבי הקשר בין דרגות שונות של כולסטרול לבין תפקוד פסיכולוגי, וכן משמעות ריכוזי כולסטרול שונים לגבי מפגעים נוירולוגיים. נראה שתחום אחרון זה הרבה יותר מסובך ממה שמקובל לגבי השפעת כולסטרול על הלב, וראוי יהיה לדון על השפעתו על מוח האדם, ועל הביצועים הקוגניטיביים.
  למרות סטיגמה מאיימת הכרוכה בדרך כלל במושג " כולסטרול" , אין להתעלם מעובדת היות חומר זה חיוני ביותר לבריאותנו. כולסטרול הוא אבן בנייה של הורמונים סטרואידיים, הכוללים את הורמון העקה (stress) קורטיזול, והורמוני המין של שני המינים- טסטוסטרון ואסטרוגנים.
כולסטרול הוא כמובן מרכיב חיוני ביותר בממברנות של כל תאי הגוף, כאשר ממברנות אלה אינן רק תוחמות את התאים אלא משחקות תפקיד קריטי בפיקוח על תפקוד התאים, ומעבר חומרים ומולקולות אל תוך התאים, או החוצה מהם. בהיותו כה חיוני לגוף, אין אנו יכולים להסתמך אך על המזון כמקור לאספקת כולסטרול. למעשה, רוב הכולסטרול בדם מיוצר בכבד, ואכן צמחונים אדוקים שאינם מקבלים כולסטרול במזונם, זוכים לרמה מופחתת של כולסטרול בדם, אך עדיין נהנים משפע של כולסטרול הנחוץ למערכות הגוף השונות, באופן שההורמונים הנובעים מכולסטרול אינם חסרים, וממברנות התאים מתפקדות ללא דופי.
רוב אברי הגוף מקבלים את הכולסטרול שהם זקוקים לו מהדם, וכאשר הגוף מפרק כולסטרול, החומרים המתקבלים בתהליך פרוק זה, חוזרים לכבד על מנת להשתתף בסינתזה המחודשת של כולסטרול. חלק מהיתרונות של טיפול בסטאטינים לדוגמה, תלוי ביכולתן של תרופות אלה לגרות את הכבד לקלוט מחדש את הכולסטרול מהדם, מעבר לפעולתם המוכרת של סטאטינים בעיכוב האנזים HMG-CoA reductase   ובכך הם מעכבים ישירות את השלב הראשון של סינתזת כולסטרול בכבד.
  מעניין שהמוח הוא בעל תכולת כולסטרול גבוהה יותר מאשר כל איבר אחר בגוף. למעשה, 25% מכלל התכולה של כולסטרול בגופנו, נמצאת במוח, אותו איבר קטן המהווה רק כ-2% ממשקל הגוף.
רוב הכולסטרול ממוקם בשכבת המייאלין העוטפת את האקסונים, אותן שלוחות ארוכות של תאי העצב, המבודדים אותם ומאפשרים מעבר תקין של האיתותים החשמליים העוברים בעצבים והם השולטים בתנועות הגוף, בתחושות הגוף, ואף במחשבותיו.
המוח תלוי מאוד בכולסטרול, וחילוף החומרים של חומר זה במוח, מיוחד ואופייני, כיוון שהמחסום " דם-מוח" (blood brain barrier) מונע מתאי מוח לקלוט את הכולסטרול ישירות מהדם. תאי המוח חייבים לייצר את הכולסטרול הדרוש להם בעצמם, וכמו תאי הכבד, גם תאי המוח תלויים באנזים HMG-CoA reductase, ליצירת כולסטרול.
הכולסטרול במוח הרבה יותר יציב מזה באיברים אחרים, אך כאשר הכולסטרול מתפרק במוח, הוא ממוחזר ליצירת כולסטרול חדש בתוך המוח עצמו. בשל אותו מחסום " דם-מוח" , שינויים ברמת כולסטרול בדם אינם בהכרח משתקפים במוח עצמו, ובנוסף, אותו מחסום מונע מחומרים כימיים רבים כולל תרופות, וגם חומרים טוקסיים, מלהגיע ישירות למוח. אגב, הסטאטינים עצמם מתחלקים לשני סוגים: אלה המסיסים במים כגון pravastatin הידוע כ-Pravachol, וכן fluvastatin הידוע כ-Lescol, ו-rosuvastatin הידוע כ-Crestor, שאינם מצליחים להגיע למוח ולהשפיע בו על סינתזת כולסטרול. לעומת זאת, הסטאטינים המסיסים בשומן כגון lovastatin הידוע כ-Mevacor, וכן simvastatin המוכר כ-Zocor ו-atorvastatin הידוע כ-lipitor, מסוגלים לחדור חלקית למוח וכך יש להם השפעה חלקית על סינתזת כולסטרול שם.
מדענים למדו רבות על חשובות הכולסטרול בתפקוד המוח, אך עדיין רבות מהשאלות פתוחות בכל הקשור לכולסטרול והפחתתו בעזרת סטאטינים בכל הקשור לתפקוד פסיכולוגי, שבץ מוחי ותופעות של שיטיון (dementia) ואיבוד זיכרון. 
  כולסטרול מצבי רוח והתנהגות:
למרות שהעניין בקשר האפשרי בין רמות כולסטרול בדם והתפקוד המוחי הוא רב-שנים, הוא התגבר בעיקר בשנות ה-60 עם הכנסתה לשימוש של התרופה clofibrate שהייתה מוכרת כ-Atromid-S. תרופה זו שהוכחה כיעילה בהפחתת רמת כולסטרול, אלא שהמטופלים בה חוו בימי הטיפול הראשונים, סיכון מוגבר למות ממקרי מוות בלתי טבעיים כגון תאונות או התאבדויות.
מסיבה זו הוחלפה תרופה זו כבר לפני שנים רבות בתרופות בטוחות יותר, אם כי השאלה נותרה בדבר קשר אפשרי בין הורדת רמת הכולסטרול למצבי הרוח וההתנהגות הבלתי רגילים בעקבות הטיפול בה.
חלק מהחוקרים מבקש כבר שנים אחדות לדעת האם רמות כולסטרול משפיעות על תפקוד מנטאלי בהיעדר טיפול תרופתי בתרופות מפחיתות כולסטרול. כבר ב-1998 נבחנו מחקרים שבחנו את הקשר בין רמות כולסטרול והתנהגות אלימה, ומסקנתם הייתה ש " מקרי מוות אלימים היו שכיחים יותר באנשים עם רמות כולסטרול נמוכות בדמם" .
אך מסקנה זו הייתה מנת חלקם של 9 מחקרים שנעשו בקהיליות תושבים פתוחות, אך לעומתם 12 מחקרים שהתבצעו דווקא על פושעים או מטופלים פסיכיאטריים, ואשר בחנו הבדלים בדיאטות, במנהגי עישון, פעילות גופנית, רמת השומנים, צריכת אלכוהול, ונטילת תרופות הדגישו את הקושי להסיק מסקנה חד-ערכית באשר לרמת כולסטרול והתנהגות אלימה.
  היחס בין כולסטרול ודיכאון או נטייה לאובדנות מורכב מאוד ומסובך להבנה. לדוגמה, מחקרים שנערכו בצרפת ובקנדה כרכו את אירועי ההתאבדות עם רמות נמוכות של כולסטרול, ואילו מחקרים מהולנד ומטורקיה כרכו רמות נמוכות של כולסטרול עם דיכאון. לעומת זאת, נתונים שנאספו בהוואי דווקא הסיקו מסקנה הפוכה: לפי אלה, רמות גבוהות של כולסטרול היו קשורות לרמת התאבדות גבוהה יותר.
כיצד ניתן לפשר בין מסקנות כה קוטביות? כל כך הרבה גורמים של אורח חיים שונה, וגורמי בריאות שונים משפיעים הן על חילוף החומרים של הגוף והן על התפקוד המוחי.
לא מפתיע אם כן שמחקרים באוכלוסיות שונות עלולים להוליד תוצאות כה שונות.
ניסויים קליניים אקראיים בעזרת תרופות להפחתת כולסטרול המושווים לפלצבו, בהם עשו שימוש ב-lovaststin ו-simvastatin (המסוגלים לחדור למוח) וכן ב-pravastatin (שאינו מסוגל לחדור למוח) לא הבחינו בהשפעה שלילית על תפקוד קוגניטיבי או על התנהגות פסיכולוגית תקינה. למעשה, שימוש ארוך טווח בסטאטינים דווקא נכרך עם הפחתה של דאגנות-יתר, תוקפנות, דיכאון, ונטייה לאובדנות, אולי בשל השיפור במצב הבריאותי של הלב וכלי הדם שנבע מטיפול זה.
סקר (meta-analysis) של 19 ניסויים קליניים של טיפולים התערבותיים להפחתת כולסטרול, לא מצא כל השפעה על הסיכון להתאבדות, או למוות מתאונות או מאלימות לסוגיה. נראה אם כן לסיכום חלק זה על כך שאין ראיות מובהקות לכאן או לכאן על השפעה ברורה של הפחתת כולסטרול על מדדים של התנהגות או מצבי רוח, ותחום מחקרי זה עוד יפיק כנראה תוצאות בלתי-פסקניות בשפע.
  כולסטרול ושבץ-מוחי:
התקפי לב ושבץ-מוחי הם הגורמים הראשון והשלישי במעלה למוות בקרב גברים בעולם המערבי, והם בדרך כלל מוזכרים בנשימה אחת, עד ליצירת הרושם שמדובר באותו מפגע עצמו. אכן, לחץ-דם מוגבר, עישון, סוכרת השמנת יתר וחוסר פעילות-גופנית מגבירים את הסיכון הן להתקפי-לב והן לשבץ.
השמטת רמת כולסטרול גבוהה מן הרשימה האחרונה של גורמי-סיכון אינה מקרית או מוטעית: עודף כולסטרול שהוא שחקן מרכזי על מגרש מחלת הלב, אינו משחק תפקיד כה מובהק באירועי שבץ-מוחי והקשר שלו לשבץ-מוחי אף שנוי במחלוקת.
מחקרים רבים ברחבי העולם נכשלו בניסיון לכרוך כולסטרול כגורם סיכון המשפיע על שבץ-מוחי.
כבר בשנת 1995 נערך ניתוח סטטיסטי של 45 ניסויים קליניים שכללו בסך הכל כ-450 אלף נבדקים בהם התרחשו 13,397 מקרי שבץ, במשך תקופת מעקב ממוצעת של 16 שנה: כאשר גורמים כמו מין הנבדק, גילו, ולחץ הדם שלו נלקחו בחשבון, לא נמצא כל קשר בין כולסטרול ושבץ-מוחי, כאשר אלה מהנסקרים עם רמות כולסטרול גבוהות יותר לא היו צפויים יותר לשבץ מאשר אלה עם רמות תקינות או נמוכות של כולסטרול.
  בראייה לאחור ברור כיום שיש שני גורמים לפרדוקס לכאורה בהשפעה הדוּאלית של כולסטרול על התקפי-לב ועל שבץ-מוחי. ראשית, יש כידוע שני סוגים עיקריים של שבץ-מוחי, זה הנובע משטף-דם תוך מוחי (intra-cerebral hemorrhage) הוא פחות שכיח אמנם אך יותר חמור בהתרחשותו האחר הנובע מאי-ספיקה או ischemia, שהוא הסוג השכיח יותר והנובע מחסימת עורק מוחי על ידי קריש או תסחיף.
גם התקפי לב נובעים מחסימות בכלי הדם הכליליים, ולמעשה המחסור בדם עשיר בחמצן הוא הסיבה להתקף הלב או לשבץ כתוצאה מאי-ספיקה. המחקר שהוזכר למעלה משנת 1995, הכניס את שני סוגי השבץ לאריזה אחת, ולכן מסקנתו הייתה מעוותת, שעה שכל המחקרים שמנתחים את שני סוגי השבץ בנפרד מגיעים למסקנות שונות. מחקר MRFIT המאוד מצוטט ומוכר, בחן 12,866 גברים אמריקנים שהיו בני 35 עד 57 שנה כאשר התנדבו להשתתף במחקר זה. עשר שנים מאוחר יותר, כאשר סיכמו את תוצאות המחקר האמור, רמות גבוהות של כולסטרול כן נבאו סיכון מוגבר לשבץ על רקע אי-ספיקה, אך רמות נמוכות של כולסטרול דווקא הגבירו את הסיכון של שבץ כתוצאה משטף דם מוחי, כנראה כיוון שהן היו כרוכות באופן משני במחלה כרונית אחרת או בצריכת יתר של אלכוהול. הסבר אחר הוא שיש כמובן שני סוגים של כולסטרול: מסתבר שרמות גבוהות של כולסטרול-HDL (" הטוב" ) מסייעות להגן כנגד מקרי שבץ של אי-ספיקה, ללא כל השפעה על התרחשות שבץ משטף-דם. כמו במקרה של התקפי-לב, כולסטרול-LDL, הוא הגורם המזיק ורמות גבוהות שלו מגבירות את הסיכון להתרחשות שבץ איסכמי. 
  השאלה המרכזית העולה היא האם הפחתת רמתו של כולסטרול-LDL, תגן בפני שבץ מוחי, כפי שהיא מגינה מפני התקפי-לב? התשובה אינה פשוטה. התערבות טיפולית המסתמכת על דיאטה או על תרופות שאינן סטאטינים, לא הייתה יעילה. בניגוד לכך, ניתוח סטטיסטי של 65 ניסויים קליניים בהם השתתפו במקובץ 200 אלף מטופלים, הראה שטיפול בסטאטינים הפחית את האירועים הלא-קטלניים והקטלניים של שבץ-מוחי ב-18% בממוצע. אלה ללא מחלת לב נהנו מטיפול זה בסטאטינים כמו אלה עם מחלת לב. ועוד בשורות טובות:
טיפול בסטאטינים אינו מגביר את הסיכון לשבץ משטף-דם, והוא מסייע לשיפור ההתאוששות של אלה שעברו שבץ-מוחי איסכמי.
כולסטרול, תפקוד קוגניטיבי ומחלת אלצהיימר:
כידוע ישנם שני סוגים של פגיעה קוגניטיבית קשה, או שיטיון: שיטיון על בסיס פגיעה וסקולארית, ומחלת אלצהיימר. למרות שיש יסוד לחשד שכולסטרול יכול לשחק תפקיד בשתי צורות אלה של שיטיון, הנתונים עדיין פרלימינאריים והראיות בהחלט מעורבות.  שיטיון על רקע וסקולארי, נובע ממצב בו כלי דם פגום מקפח אספקת חמצן לתאי המוח. כשתאי מוח אלה מתים נפגע התפקוד המנטאלי. הראיות למעורבות של כולסטרול בתפקוד קוגניטיבי שנויות במחלוקת כאשר מספר מחקרים מגיעים למסקנה חיובית ולעומתם אחרים מגיעים למסקנות הפוכות. אין מחלוקת לגבי המשמעות של כולסטרול-HDL, באופן המרמז לכך שככל שרמות HDL גבוהות יותר, הדבר מסייע לשַמר תפקוד מנטאלי באנשים בגיל המתקדם.
  מחלת אלצהיימר מורכבת יותר. שם כמובן אנו יודעים על הנזק הנגרם במוח בגין המשקעים של החלבון הדביק הידוע כ ß -עמילואיד, באזורים מסוימים  במוח. מספר מחקרים קליניים הצביעו על כך שרמה גבוהה של כולסטרול בדם עלולה להחיש את יצירת נקודות השקיעה של העמילואיד הידועים כ-plaques. בני-אדם שיש להם גנטית נטייה לרמה מוגברת של חלבון המשמש כנשא של כולסטרול, והידוע כ-APOE4, הם בעלי סיכון מוגבר להופעת אלצהיימר בגיל המבוגר. השאלה המעשית היא האם ניתן להפחית את התרחשות אלצהיימר על ידי תרופות מפחיתות כולסטרול?  בשנים 2000-1 תקוות כאלה גברו כאשר מספר מחקרים דווחו על כך שאנשים שנטלו סטאטינים, לקו פחות באלצהיימר מאשר אלה שלא טופלו כלל. אך אלה היו בעיקרם מחקרים רטרוספקטיביים שבחנו את אלה שכבר לקו באלצהיימר בהשוואה לבני גילם ללא מחלה זו, תוך בחינת עברם לראות מי משתי קבוצות נבחנים אלה אכן השתמשו בעברם בסטאטינים. כאשר החלו המחקרים הפרוספקטיביים, באנשים צעירים יותר המשוחררים ממחלה זו, אשר נבחנו לאחר פרק זמן לראות שמא טיפול " מונע" בסטאטינים מנע בהם הופעת מחלה זו, הממצאים היו שליליים.
  לסיכום כל אלה, נראה שעדיין לא בשלות המסקנות לגבי רמות כולסטרול ותפקוד או מפגעים מוחיים. המוח עדיין שומר בקפדנות על הסטאטוס שלו כקופסה סגורה, המסרבת להסגיר רבים מצפונותיה. אך לאור התנופה הרבה בתחום הנוירוביולוגיה, אין ספק שבשנים הקרובות נלמד להבין טוב יותר האם משמעות הכולסטרול למוח, שונה או אינה שונה ממשמעותו ללב.     
בברכה, פרופ' בן עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
