פניצילין – הערכה והתנהלות של האלרגיה לפניצילין חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בדיקת אלרגיה לפניצילין: פניצילין הוא
תכשיר בלתי פעיל כימית בצורתו הטבעית, והוא מותמר באופן ספונטני ליצירה של
תוצרי-ביניים פעילים בתנאים הפיזיולוגיים בגוף.   

תוצרי-ביניים פעילים אלה יכולים אז להיקשר
לרקמות ולחלבונים בפלזמה, תוך יצירת קומפלקסים המסוגלים לעורר תגובה חיסונית. בערך
95% מהפניצילין נקשר ליצירת צורת ה-penicilloyl שלו, הידועה כאנטיגן משמעותי.
שאר הפניצילין נותר בצורתו הטבעית או שהוא
התפרק ליצירת נגזרות אחרות שהפוטנציאל האנטיגני שלהן קטן. שתיים מהנגזרות הללו, penicilloate ו-penilloate משמעותיים בהשריית התגובה האלרגית.
מבחן העור לקביעת אלרגיה לפניצילין כולל תערובת של penicilloyl-polylysine, או benzylpenicillin (הידוע כפניצילין G) ותערובת של benzylpenicilloate, benzylpenilloate ו-benzylpenicilloyl-n-propylamine (על פי Fox וחב' ב-Annals of Allergy Asthma & Immunology משנת 2011).
במבחני דיקור העור משתמשים בהיסטאמין
כביקורת חיובית, ו-saline
בתור ביקורת שלילית. מבחן דקירת העור (prick test) מתבצע ראשון, ואם התוצאות מתקבלות שליליות,
מבצעים מבחן intradermal. תגובה מקומית הגדולה מ-3
מילימטר בקוטרה בהשוואה לביקורת השלילית, הן במבחן Prick או במבחן ה-intradermal, נחשבת לתגובה חיובית. מבחן העור של
פניצילין נחשב בטיחותי, עם תגובות של ראקציה חמורות הנחשבות נדירות ביותר. המקרים
בהם מתקבלות תגובות אלרגיות סיסטמיות למבחן העור עם פניצילין מתרחשים בפחות מ-1%
מהמקרים. 

כאשר משתמשים בשני הקוקטיילים המפורטים
למעלה במבחני העור לקביעת אלרגיה לפניצילין, ניתן להשיג ערכי ניבוי שליליים (negative predictive value) מאוד משמעותיים של
97-99% (על פי Solley
וחב' ב-Journal
of Allergy
& Clinical
Immunology
משנת 1982, ו-Sogn
וחב' ב-Annals of
Internal Medicine
משנת 1992, וכן Gadde
וחב' ב-JAMA משנת 1993). 
את ערך הניבוי החיובי (positive predictive value) המדויק של קביעת האלרגיה
לפניצילין במבחן העור קשה להשיג, כיוון שלא נהוג לעשות שימוש חוזר בפניצילין
במבחני עור לאחר קבלת תוצאה חיובית במבחן עור קודם, מהחשש לתגובה של ראקציה
סיסטמית מסוכנת. תוך התבססות על מספר מוגבל של מבחני אתגור, ניתן להסיק שערך
הניבוי החיובי נע בין 50-67% על פי Green וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 1977).

גישה אחרת הוא במבחן עור משולב עם penicilloyl-polylysine ופניצילין G המלווה על ידי אתגר פומי ל-amoxicillin באלה עם תוצאות מבחן עור שליליות. בגישה זו
אלה עם תוצאות שליליות של מבחן עור נותנים תגובה חיובית באתגר הפומי בשיעור של 1%.
תגובה חיובית זו כרוכות באופן אופייני ב-urticaria בלבד, למרות שיש צורך במתן אפינפרין לטפל
בתגובה במקרים נדירים (Solensky
ו-Macy ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology Practice משנת 2015).
במספר מחקרים עדכניים נוסתה השימושיות והבטיחות
של גישה בה מתבצע אתגור פומי בנבדקים בסיכון נמוך, ללא אתגור עורי עם פניצילין.
מחקרים אלה מצאו אמנם שהגישה הפומית הישירה אפשרית באוכלוסיות מסוימות (Caubet וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2011, ו-Confino-Cohen וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology Practice משנת 2017,ו-Tucker וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
יחד עם זאת, כל אחד משלושת המחקרים
המצוטטים התבצע במרכז רפואי בודד עם מספר מוגבל של נבדקים, לכן לא ניתן עדיין
לנקוט בגישה זו באופן סטנדרטי. 

בדיקות in vitro בהן מנסים לגלות בנבדק נוגדני IgE כנגד penicilloyl-polylysine, פניצילין G, פניצילין V, אמוקסיצילין ואמפיצילין, זמינים כעת
מסחרית. יחד עם זאת, מבחנים אלה לא נחשבים חלופה ראויה למבחני העור כיוון שאין
נתונים לגבי ערך הניבוי (predictive value)
שלהם.
בנוסף, הרגישות של מדידות in vitro נקבעה כ-45% בערך, בהשוואה לרגישות מבחן
העור. בנוסף, למרות שגילוי in vitro של נוגדני IgE כנראה רלוונטי לראקציה אלרגית תלוית-IgE לפניצילין, תוצאה שלילית של מבחן in vitro אינה שוללת אלרגיה לפניצילין, ולכן אין כיום
תחליף לשגרת מבחני העור בבירור אלרגיה לפניצילין. 

ההתנהלות עם אלרגיה לפניצילין:
למטופלים עם היסטוריה של תופעות לוואי לא-רצויות
בטיפול בפניצילין, הנגרמות על ידי IgE, מבחני העור מנבאים היטב אלרגיה לפניצילין
הנגרמת בתיווך נוגדנים אלה.
מבחני עור עם פניצילין, אינם בעלי ערך
ניבוי לאירועים שאינם מתווכים על ידי IgE כגון מחלת הנסיוב
הזר (או תגובת הנסיוב או מחלת הסרום,  serum sickness), היא תופעת לוואי למתן מנה אחת, גדולה, של נסיוב לצורך
השגת חיסון פסיבי), תרומבוציטופניה, interstitial nephritis (דלקת של הרקמה
האינטרסטיציאלית בכליות) או למקרים של ראקציות חמורות יותר שאינן בתיווך IgE כמו תסמונת Stevens-Johnson, התרחיש החמור יותר של היפרדות 30% מהעור (toxic epidermal necrolysis), או אאוזינופיליה עם
תסמינים סיסטמיים.
היסטוריה של ראקציות חמורות לפניצילין שאינן קשורות ל-IgE, מחייבות הימנעות מוקפדת מטיפול בפניצילין (Solensky ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2012). 

כאשר מבחן עור עם פניצילין מתקבל שלילי,
לנבדק יש סיכון קטן שתתפתח בו ראקציה אלרגית מהירה לפניצילין. ערך הניבוי השלילי
במבחן העור לפניצילין למקרים של ראקציות אלרגיות מידיות וחמורות הוא 97-99% שהוא למעשה
הסיכון הבסיסי של 1-3% לאלרגיה לפניצילין בנבדקים ללא היסטוריה של ראקציה אלרגית
לפניצילין. אם תוצאת מבחן עור לפניצילין מתקבלת חיובית, מומלץ על שימוש בתכשיר
אנטיביוטי חלופי, או אפשרות של ביצוע פרוצדורה של הפחתת הרגישות לפניצילין (desensitization) צריכה להישקל. 

דה-סנסיטיזציה של תרופה מתוארת כהשריה
זמנית של עמידות לתרופה, ומתייחסת למצב בו משנים את הרגישות של מטופל לתרופה באופן
זמני, באופן שמאפשר טיפול זמני בתרופה מסוימת בבטחה, על בסיס זמני.
מהלך זה אינו חף מסיכונים והוא מומלץ רק
כאשר חלופה טיפולית בתכשיר אחר אינה קיימת. בהשריית עמידות לפניצילין המינון
ההתחלתי של פניצילין הוא באופן אופייני 1/10,000 מהמינון הטיפולי המלא. בהמשך,
מעלים את מינון הפניצילין ניתנים בפרקי זמן של 15-30 דקות, כאשר המינון הטיפולי
המלא ניתן בין 4-12 שעות מתחילת הטיפול לדסנסיטיזציה. בערך שליש מהמטופלים העוברים
את התהליך המתואר ליצירת עמידות לתרופה, סובלים מתגובות אלרגיות. 

נושאים של תגובה צולבת (cross reactivity) לגבי אלרגיה לפניצילין עם תכשירים אחרים (cephalosporins, carbapenems ו-monobactams): מבחינת המבנה פניצילינים וצפלו-ספורינים
משותפים בכך שבשניהם ישנה טבעת –beta-lactam בעלת 4 צלעות, ושניהם יכולים להכיל שרשרת R צדדיות. נגזרות מטבוליות של מבנים דומים
יכולות להיות אחראיים להצלבה האלרגית בין פניצילינים והצפלו-ספורינים. גם monobactams ו-carbapenems מכילים גם הם beta-lactams יכולים לגרום ל-cross-reactivity באלה עם אלרגיה לפניצילין (Picichero ו-Zagursky ב-Annals Allegy Asthma & Immunology משנת 2014, ו-Romano וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2010). 

בהשוואה לפניצילינים, לצפלוֹ-ספורינים יש
שיעור ראקציה אלרגית נמוך פי-10. מחקרים בהם השתתפו מטופלים עם היסטוריה של אלרגי
לפניצילין עם תגובה חיובית במבחן עור שטופלו בצֶפלו-ספורינים, הגיבו בראקציה
אלרגית רק ב-2% מהמטופלים.
למרות שתגובה ב-2% בלבד מהמטופלים יכולה
להיחשב כצנועה מאוד, תגובות אנאפילקטיות לפעמים אף קטלניות תועדו במספר מקרים של
מתן cephalosporin לאלה עם אלרגיה
לפניצילין. כתוצאה מכך, בחינת האלרגיה לפניצילין צריכה להתקיים לפני טיפול
בצפלו-ספורינים, כאשר כל אלה עם תגובה שלילית במבחן האלרגיה לפניצילין, יכולים
להיות מטופלים עם התכשירים ממשפחת beta-lactam בבטחה. 

כאשר שוקלים טיפול ב-carbapenem, מחקרים פרוספקטיביים ורטרוספקטיביים מצאו
תגובה צולבת נמוכה בין carbapenems
לבין פניצילינים, שהיא נמוכה מ-1%. המלצות עדכניות הן שמטופלים עם תוצאה שלילית
במבחן עור לפניצילין יכולים להיות מטופלים בבטחה עם carbapenems. מטופלים עם תגובת עור חיובית לפניצילין, או
אלה עם היסטוריה של אלרגיה לפניצילין, ואינם עוברים מבחן עור לפניצילין, אמורים
להיות מטופלים באופן של מינון עולה באופן הדרגתי של carbapenems. 

בדומה ל-carbapenems, תגובות אלרגיות ל-monobactam העיקרי aztreonam, הם בלתי שכיחות שכן astreonam הוא פחות אימונוגני מאשר פניצילינים
וצפלו-ספורינים. אכן, מחקרים עדכניים דווחן שאין תגובה צולבת בין פניצילינים
וצפלו-ספורינים  לבין astreonam, עם היוצא מהכלל של ceftazidime, שהוא תכשיר אנטיביוטי בעל קבוצת R צדדית במבנהו הזהה לזו המופיעה ב-aztreonam (על פי Moss ב-Journal of Allergy & Clinical
Immunology
משנת 1991). לכן, מטופלים עם אלרגיה לפנצילין או לצפלו-ספורין יכולים להיות
מטופלים בבטחה עם aztreonam,
פרט לאלה עם אלרגיה ל-ceftazidime.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.