פורפיריות: סקירת-על, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע,  המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה (בדימוס), הפאקולטה לרפואה סאקלר,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

Congenital erythropoietic porphyria (Gunther disease):
תרחיש זה יחסית אינו שכיח (Madan וחב' ב-Photodermatology Photoimmunology
Photomedical משנת 2007).
הוא נגרם מחסר האנזים uroporphyrinogen III synthase (להלן URO-synthase).
התסמינים הקליניים מופיעים בדרך כלל בשנות הילדות המוקדמות, אם כי במקרים נדירים
המחלה מתגלית בשנות הבשלות המינית או אפילו מאוחר יותר (Debjani ו-Somnath ב-Middle-East African Journal of Ophthalmology
משנת 2016).
המוליזה היא אחד הממצאים בהומוזיגוטים (To-Figueras וחב' ב-Blood Cells & Molecular Diseases משנת 2007). חשיפה ממושכת לאור-שמש עלולה להחמיר פריחה שלפוחיתית,
שתן ורוד ואפילו עיוורון (Gucev וחב' ב-Indian Journal of Human Genetics משנת 2011).

X-linked dominant protoporphyria:

תוארה לראשונה בשנת 2008, והיא דומה בתסמיניה ל- אך יש erythropoietic protoporphyria  אך יש בה שכיחות גדולה יותר של מחלת כבד, ורמות
גבוהות יותר של erythrocyte protoporphyrin, והיא מועברת בהורשה דומיננטית שהיא X-linked (Seager וחב' ב-Clinical & Experimental Dermatology
משנת 2014).

השכיחות של פורפיריות:
השכיחות המקובצת של הפורפיריות החריפות היא בערך 5 מקרים לכל 100,000 אנשים. Porphyria cutanea tarda היא
הפורפיריה השכיחה ביותר, עם שכיחות של 1 ל-10,000.
הפורפיריה החריפה השכיחה ביותר היא acute
intermittent porphyria עם שכיחות של 1 ל-20,000,
והשכיחות של הפורפיריה האריתרופויאטית השכיחה ביותר, erythropoietic protoporphyria,
מוערכת כ-1 ל-50,000 עד 75,000 על פי Ramanujam ו-Anderson
ב-Current Protocol of Human Genetics משנת 2015). Congenital
erythropoietic porphyria נדירה ביותר, עם שכיחות
של 1 ל-1,000,000 או אף פחות, ועד כה תוארו בעולם 200 מקרים.

כאבי בטן:
התסמין השכיח ביותר המופיע ב-90% של הלוקים בפורפיריה חריפה הוא כאב בטן (Anderson וחב' ב-Annals of Internal Medicine
משנת 2005).
זהו כאב סירוגי המתמקד בחלק השמאלי התחתון של הבטן, ועלול להימשך שעות עד ימים.
כאב הבטן לעתים נדירות מלווה על ידי חום, לויקוציטוזיס, או ממצאים פריטונאליים.
לעומת זאת בחילה והקאות שכיחות (Tasnadi וחב' ב-Orv Hetil
משנת 2003).
יש בדרך כלל סתירה אופיינית בין חומרת התלונות של המטופל לבין הממצאים הקליניים
האובייקטיביים.
כאשר מטופל מגיע לחדר מיון לעתים מזומנות עם כאבי בטן חריפים, ללא כל סיבה סבירה
ונזקק לחומרי הרגעה לשליטה על הכאבים, יש לקחת בחשבון אפשרות של פורפיריה חריפה (Liu וחב' ב-American Journal of Emergency Medicine
משנת 2005). 

חולשת שרירים וחסכים נוירולוגיים:
חולשת שרירים וחסכים נוירולוגיים ממוקדים כמו tetrapresis הידוע גם כ-quadraparesis או חולשה בארבעת הגפיים
יכולה להיחשב כתכונה אופיינית (Zimmermann וחב' ב-Nervenartz
משנת 2006, ו-Diot
וחב' ב-Revue Neurologie משנת 2007), בעיקר בנשים בגיל הפריון.
גם כאבי גפיים שכיחים. נוירופתיה מוטורית מהווה מפתח חזק לפורפיריה, כאשר היא
מלווה על ידי תסמינים בטניים או פסיכיאטריים (Tracy ו-Dyck ב-Handbook of Clinical Neurology
משנת 2014).
מיעוטם של לוקים בפורפיריה סובלים מ-paresis בלבד ללא כאבי בטן (Andersson וחב' ב-Journal of Unternal Medicine משנת 2002).
השכיחות במהלך כל החיים של פרכוסים מסיבה של acute intermittent porphyria
נקבעה כ-2.2% של כל אלה עם AIP ידועה.
פרכוסים אפילפטיים בקרב אלה עם עם AIP, פחות שכיחים ממה שהיה מקובל בעבר (Bylesjo וחב' ב-Epilepsia משנת 1996). 

תסמינים פסיכיאטריים:
חלק מהמטופלים מפתחים תסמינים פסיכיאטריים כגון פסיכוזה הדומה לסכיזופרניה. הקושי
באבחון יכול להוביל להחמצתו בנבדקים עם תסמינים פסיכיאטריים.
הערכה זו נתמכת על ידי על ידי שכיחות גדולה של acute intermittent porphyria
בבתי חולים פסיכיאטריים (Ellencweig וחב' ב-Israel Journal of Psychiatry & Related Sciences משנת 2006).
דאגנות אף היא מוגברת במטופלים עם acute
intermittent porphyria כמו גם באלה עם variegate porphyria בהשוואה לממצאי דאגנות
באוכלוסייה הרחבה (Milward
וחב' ב-Journal of Inherited & Metabplic Sciences משנת 2005).
יש לחשוד ב-acute intermittent porphyria גם בנבדקים החוזרים מטיולים עם כאבי בטן בלתי מוסברים (Peters ו-Deacon ב-Clinica Chimica Acta משנת 2003). הסיכון היחסי
של התקפים חריפים ב-acute intermittent porphyria בהשוואה לאלה ב- variegate
porphyria היה גדול פי-14 בסדרה של
112 חולי פורפיריה בדרום אפריקה (Hift וחב' ב-Medicine
משנת 2005). 

בדיקה גופנית:
בפורפיריות חריפות בהן המטופלים סובלים מכאבי בטן, יש להקדיש תשומת לב לסימנים
פריטונאליים, המופיעים בדרך כלל בפורפיריות.
הזיהוי של רגישות מקומית, רגישות מחזורית הנוטה להישנות, פליטה מהנרתיק, רגישות
מוטורית באזור האגן, ו/או דימום מדרכי השתן, צריך להוות "דגל אדום"
אפילו במטופלים הידועים כלוקים בפורפיריה.
צהבת בדרך כלל אינה מופיעה (Park וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2004).
יש צורך בבחינה נוירולוגית על מנת לזהות חסכים מוטוריים ותחושתיים ונוירופתיה
היקפית. בחלק אך לא בכל המקרים של פורפיריות חריפות, יש הופעה של פריחה עורית. ב-variegate porphyria ובהרבה פחות מקרים
של  hereditary coproporphyria, עלולים להופיע נגעי עור שלפוחיתיים כרוניים בחשיפה לשמש, הזהים
לאלה המופיעים ב- porphyria cutanea tarda, שהוא תרחיש הרבה יותר שכיח.  

אחת הבדיקות החיוניות ביותר היא בדיקת שתן המורכבת מבחינה כללית של
הרכב השתן וצבעו, בדיקה ביוכימית ובדיקה מיקרוסקופית, הרלוונטיות למקרים של חשד
לפורפיריה. הגוון של שתן בפורפיריה cutanea tarda הוא אדמדם עד חום באור בהיר (מה שנהוג לכנות red-wine urine), או גוון סגול עד אדום
תחת אור פלואורסצנטי (Rich
ב-Postgraduate Medicine
משנת 1999). 

אבחנה מבדלת:
בפורפיריה האבחנה המבדלת כוללת את המרכיבים הבאים: תופעות בטן חריפות, טירוזינמיה
תורשתית type 1
(על פי Bonkovsky
ב-American Society of Hematology משנת 2005).
הרעלת עופרת, פסיכוזה ופסבדו-פורפיריה שהיא photosensitivity הנגרמת לרוב כתופעת לוואי
של מגוון תרופות כגון התכשיר האנטי-פטרייתי voriconazole (על פי Tolland וחב' ב- Photodermatology Photoimmunology Photomedicine
משנת 2007). 

שיקולים אבחוניים:
הקריטריונים הקליניים של התקף חריף של intermittent
porphyria, כוללים אופי מפתיע ועֲוִיתִי (paroxysmal) של האפיזודה, היעדר
סיבות ברורות אחרות, והשילוב של מגוון סימנים כגון: כאבי בטן, פגיעה בתפקוד
האוטונומי, היפו-נתרמיה, חולשת שרירים ותסמינים פסיכיאטריים (Pischik ו-Kauppinen ב-Applied & Clinical Genetics משנת 2015).
האינדיקציות העיקריות המצביעות על אפשרות של פורפיריה חריפה הן כאב בטן אינטנסיבי
ללא סימנים פריטונאליים, נוירופתיה היקפית חריפה, ואנצפלופתיה לרוב עם פרכוסים
ופסיכוזה. הנוכחות של תסמינים אופייניים אלה בנוסף לעלייה של פי-5 בהפרשת porphobilinogen בשתן, מצדיקים התחלת
טיפול. 

ממצאי מעבדה בשתן:
נתונים של בדיקות שתן הם מרכיב עיקרי באבחון של התקפי פורפיריה חריפה. יש לבדוק
ללא שיהוי רמות מוגברות של porphobilinogen (להלן PBG).
דגימות שתן למדידת רמת PBG
אמורות להיות מוגנות מאור, אם כי חשיפה קצרה לאור אינה אמורה לפגוע בדיוק התוצאה.
תוצאות בדיקת שתן זו אינן אמינות אם ריכוז הקראטינין בשתן נמוך מ-2 מילימול'/ליטר
(Woolf וחב' ב-Annals of Clinical Biochemistry
משנת 2017).
במטופלים עם אפיזודות של החמרה בתסמיני הפורפיריה מוצאים הגברות לוגריתמיות
בקודמנים המטבוליים כגון חומצה אמינו-לבולינית (ALA), או ב-PBG, כאשר עליות מינוריות ב-2
מדדים אלה אינם אבחוניים ואינם ספציפיים. לעומת זאת, עליות ניכרות ברמות ALA ו-PBG בשתן הן בעלות ספציפיות
של 100%, ומעידות על acute intermitent porphyria (כבדית), על variegate
porphyria או על coproporphyria.
רמה נורמלית של PBG
בשתן שוללת כמעט 100% פורפיריה בנבדקים עם תסמינים חריפים (Beganovics וחב' ב-Reasoning & Decision Making in Hematology
משנת 1992).

בדיקות דם:
כדי לאשש פורפיריה עורית, רמות פורפירין בפלזמה חייבות להתבצע על ידי שימוש
במיקרוסקופיה פלןאורסצנטית.

בדיקת צואה:
מדידת רמת coproporphyrin
ו-protoporphyrin
בצואה הן שתי המדידות המקובלות ביותר.
היחס בין רמת coproporphyrin
ל-protoporphyrin
בצואה, שונה בסוגי פורפיריה השונים. לדוגמה, רמת protoporphyrin גבוהה יותר מזו של coproporphyrin ב-variegate porphyria, בעוד שהיפוכו של נתון זה
רלוונטי ל-coproporphyria
תורשתית (Lin
וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2004).

רמת האנזים uroporphyrinogen decarboxylase באריתרוציטים מצביעה על פגם ספציפי ואינטרינזי האופייני ל-porphyria cutanea tarda. מדידת רמת אנזים זה היא
מדד אבחוני אמין לסוג פורפיריה זה (Feisher וחב' ב-England Journal of Medicine משנת 1978). מדידת אלקטרוליטים אף היא חיונית בהקשר לפורפיריה.
לדוגמה, היפו-נתרמיה היא ממצא אופייני (Armestar וחב' ב-Medical Clinics
משנת 2007). 

מוטציות גנטיות:
כיוון שמספר הולך וגדל של מוטציות גנטיות הופך זמין לבחינה ואבחון של פורפיריה, יש
אפשרות בסוגי פורפיריה אחדים לאתר עוברים עם מפגעים אלה כבר בשלב prenatal.
לדוגמה, במקרה של congenital erythropoietic porphyria, פלואורסצנציה בגוון סגול של נוזל מי השפיר המתגלה בבדיקה אקראית
באור השמש היא בהחלט עשויה להצביע על המפגע האחרון.
אנליזה של DNA
עשויה לגלות מוטציה C73R
בגן המקודד לאנזים  URO-synthase (על פי Daikha-Dahmane
וחב' ב-Pediatric Developmental Pathology משנת 2001). מוטציה נוספת שזוהתה היא בגן PPOX המקודד לאנזים
המיטוכונדריאלי protoporphyrinogen oxidase ב-variegate porpyria.
מוטציה הטרוזיגוטית בגן CPOX
המקודד לאנזים coproporphyrinogen-III oxidase, מאשרת את האבחון של coproporphyria תורשתית (Bissell וחב' ב-Gener Reviews
משנת 2012). יחד עם זאת, השימושיות של בדיקה קדם-נטלית בעוברים שנויה במחלוקת שכן
רבים מהנשאים ההטרוזיגוטיים חיים באופן נורמלי לחלוטין. 

מבחני הדמיה:
בדיקות CT
לסריקת האגן והבטן מסייעת לקלינאים לשלול אבחנות אחרות לכאבי בטן חריפים, כגון קרע
ורידי או צפקי. במספר מטופלים עם פורפיריה ניתן לזהות קַשְׁרִירים שומניים
בכבד (Fluekiger
וחב' ב-Gastrointestinal Radiology משנת 1991). בדיקות MRI במקרים של acute
intermittent porphyria מדגימות נגעים
תת-קליפתיים של החומר הלבן במוח, נגעים הנסוגים לאחר עירוי של גלוקוז או של hematin. בספקטרוסופיה של MR נשללת אפשרות של
דה-מיאלינציה חריפה או של נמק רקמתי מוחי.

נראה שנגעים אלה נגרמים כתוצאה מבצקת וזוגנית הפיכה ומפגיעה ברת-חלוף במחסום
דם-מוח (Maramattom
וחב' ב-Annals of Neurology משנת 2005).
תמונה בשכלול T2 של MRI שהיא תמונה
המבוססת בעיקר על הבדלי דעיכת מגנטיזציה רוחבית בין הרקמות, מדגימה נגעים
בחומר הלבן ב-4 מתוך 16 מטופלים עם Bylesjo)
acute intermittent porphyria וחב' ב-European Neurology משנת 2004). תוארו 2
מטופלים עם acute intermittent porphyria עם עיוורון קורטיקלי (Kuperschmidt וחב' ב-Annals of Internal Medicine  משנת 1995).
ב-MRI התגלו נגעים דו-צדדיים
עורפיים, כנראה בגלל חסר באנזים NO synthase ולכיווץ כלי-דם מוחיים. במקרים של porphyria cutanea tarda, הדמיית MRI של הכבד, מדגימה אזורים
רוויים בשומן.
טיפול במטופלים האחרונים מביא להפוגה קלינית ולהיעלמות של הממצאים הרדיולוגיים
הא-נורמליים (Chevallier
וחב' ב-Clinical Imaging משנת 1998).

נמשיך ונדון בפורפיריות במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.