פורפיריות: סקירת-על, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; 
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה
(בדימוס), הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 

השם פורפיריה לקוח מהמילה היוונית פורפורה שפירושה ארגמן. הפורפירינים
הם קודמנים (precursors)
של heme, שהוא המרכיב הגרעיני של
מולקולת המוגלובין. ה-heme
נוצר בתהליך רב-שלבי, כאשר פגמים באנזימים הנחוצים בשלבי הסינתזה שלו גורמים
לתסמינים קליניים ייחודיים, הידועים כפורפיריות (Bissell וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 2017).

שלבי הביוסינתזה של מולקולת Heme

תסמינים אלה יכולים להיות מחולקים מבחינה קלינית לכאלה הקשורים לעור,
לאלה עם מפגעים של הכבד ומערכת העצבים, ולאלה בהם יש שילוב של העור, הכבד ומערכת
העצבים:

שלושת הישויות הקליניות של פורפיריה:
הפורפיריות יכולות לעבור בהורשה או להיות נרכשות (באופן נדיר).
מלבד התסמונת  congeniatal erythropoietic purpura(להלן CEP)
הנבדלת מהאחרים בהיותה מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית, יתר הפורפיריות עוברות
בהורשה אוטוזומלית-דומיננטית.
בתסמינים אלה יש הצטברות והפרשה מרובה של פורפירינים והקודמנים שלהם. בחלק
מהפורפיריות המופע הוא חריף (כמו ב-acute
intermittent וב-variegate וכן ב-hereditary
coproporphyria) בה בשעה שהתסמינים האחרים הם
בעלי מהלך כרוני ומופע יציב יחסית (congenital
erythropoietic).

פורפיריה התפרסמה בעיקר בכך שלקה בה מלך אנגליה ג'ורג' השלישי, שסבל
מכאבי בטן, פריחות עוריות, שתן בגוון ורדרד, ואפיזודות פסיכוטיות, כאשר כל אלה
אופייניים לפורפיריה (Cooper
משנת 2018).
במהלך השנים 1955-1959 פיתחו פורפיריה כ-4,000 טורקים מאזור דרום-מזרח אנטוליה,
בעקבות אכילת זרעי חיטה שרוססה עם התכשיר האנטי-פטרייתי HCB או
hexachlorobenzene  (Gocmen וחב' ב-Biomedical & Environmental
Science משנת 1989).

הפתו-פיזיולוגיה של פורפיריה:
במספר משפחות של חולי פורפיריה, האבחון יכול לגלות ממצאים סימולטניים התואמים שתי
צורות של פורפיריות שונות, תופעה המוכרת כ-dual
porphyria (Poblete-Gutierrez וחב' ב-Experimental Dermatology משנת 2006).
כאמור, פורפיריות יכול להתבטא כתסמינים חריפים או כרוניים.

פורפיריות חריפות:
מתאפיינות על ידי התקפים מחזוריים של תסמינים נוירו-ויסצרליים שעלולים להיות
סמויים למשך פרק זמן ארוך. ארבעה מפגעים עיקריים בקטגורים הם כדלקמן: א( Doss Porphyria; ב) Acute intermittent porphyria ;
ג)Hereditary coproporphyria ;
ד) Variegate porphyria . ארבעת צורות פורפיריה אלו מאופיינות על ידי כאבי בטן, חסכים
נוירולוגיים, תסמינים פסיכיאטריים ושתן ורדרד.

פורפיריות כרוניות:
אלה תסמינים דרמטולוגיים שיכולים לערב או לא לערב את הכבד ואת מערכת העצבים, אך
אינם מאופיינים על ידי התקפים חריפים. מפגעים אלה כוללים את congenital erythropoietic porphyria
וכן את congenital erythropoietic porphyria.

התבטאות קלינית:
הממצאים הקליניים תלויים בשלב הסינתזה של heme, בו בא לביטוי הפגם האנזימטי. אם פגמים אלה מופיעים בשלבי
הביוסינתזה ההתחלתיים, יצטבר תוצר הביניים המטבולי שאינו יכול להתקדם לשלב הבא
(לדוגמה, aminolevulinic acid (להלן (ALA,
ו-porphobilinogen
(להלן PBG), שהצטברותם גורמת
להתקפים של אי-תפקוד נוירולוגי.
יצירת-יתר של הקודמן D-ALA,
היא הסיבה לכאבים בפורפיריות חריפות. לעומת זאת עיכוב של האנזים הכבדי delta-aminolevulinic acid synthase-1,
אנזים המקטלז את יצירת D-ALA,
הוא הגורם ליעילות התרפויטית של עירוי hemin
 (נגזר כלוריד של heme) (Bissell וחב' ב-American Journal of Medicine
משנת 2015).
לעומת זאת, אם הפגמים האנזימטיים הם בשלבי הביוסינתזה המאוחרים של ה-heme, יש תופעות עוריות
המושרות על די חשיפה לקרני השמש, כתוצאה מהצטברות של פורפירין בעור (Canavese וחב' ב-Giornale Italiano di Nefrologia
משנת 2002).

שלבי הביוסינתזה של heme

Doss Porphyria המוכר גם כ-Plumbo Porphyria: מפגע זה הנובע ממוטציה
של האנזים ALA dehydratase,
נחשב נדיר ביותר (Doss
וחב' ב-Journal of Metabolic Inherited
Diseases משנת 2004).
הוא מתבטא בכאבי בטן ופולי-נוירופתיה כאשר בשתן יש הפרשה גדולה של ALA ושל coproporphyrin. בחלק מהלוקים בתסמונת
זו, הופעת פורפיריה חריפה באה לביטוי כאשר המטופל קיבל מינונים פרמקולוגיים של
אריתרופויאטין, והתסמינים התפוגגו עם הפסקת הטיפול הזה.
ממצא זה מצביע על כך שעל ידי עידוד הסינתזה של heme, אריתרופויאטין יכול
לחשוף חסר אנזימטי של ALA dehydratase
ואת הפורפיריה הנובעת מכך (Hedger וחב' ב-Comprehensive Therapy משנת 2006). לעתים, חשיפה לעופרת עלולה לחשוף plumboporphyria  סמויה (Dyer וחב' ב-British Journal of Industrial
Medicine משנת 1993).

Acute intermittent porphyria:

התקפים של פורפיריה נגרמים על ידי יצירה מופרזת ובלתי נשלטת של האנזים ALA synthase. מצב זה עלול להיווצר על
ידי צריכת מספר תרופות ליפופיליות, על ידי היפוגליקמיה (Taira וחב' ב-Toxicology משנת 2004), או חסר ב-heme שהוא התוצר הסופי של
מסלול יצירת heme,
שיכול לפעול כמשוב שלילי בתנאים נורמליים (Kuo וחב' ב-European Neurology משנת 2011, ו-Gásquez-Sisteré וחב' ב-Gastroenterlogy & Hepatology משנת 2010).

Hereditary coproporphyria: 
תרחיש זה נגרם ברוב המקרים ממחצית הפעילות הנורמלית של האנזים Lee) coproporphyrin oxidase  וחב' ב-Proceeding of National Academy of Sciences USA משנת
2005). המחלה היא acute hepatic
porphyria המתאפיינת על ידי כאבי
בטן, תסמינים נוירופסיכיאטריים, ורגישות עורית לאור (
Elderuוחב' ב-Lancet משנת 1997). במקרים הומוזיגוטיים נדירים הפעילות האנזימטית פוחתת
לרמת פעילות של פחות מ-10% מצב הקרוי haderoporphyria (Nordmann
וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1983.       

:Variegate
porphyria
זהו תרחיש המורש באופן אוטוזומלי דומיננטי הנובע מירידה בפעילות protoporphyrinogen oxidase.
התרחיש מאופיין קלינית על ידי מחלת עור רגישה לאור, ונטייה למשברים חריפים
נוירו-ויסצרליים.
בתרחיש מוצאים נגעי עור שלפוחתיים שהם פחות שכיחים באזורים גיאוגרפיים קרים יותר,
או אצל אנשים כהי-עור (Singal ו-Anderson ב-Gene Reviews ב-2013). לתרחיש זה יש
שכיחות גבוהה במיוחד בדרום אפריקה (Singal וחב' ב-Seminars in Liver Disease משנת 2013).  

Erythropoietic protoporphyria:

תרחיש זה (להלן EPP)
נגרם כתוצאה ממוטציות loss-of-function
בגן FECH המקודד לאנזים ferrochelatase
(Weiss
וחב' ב-Molecular Genetics & Metabolism משנת 2018).
ב-EPP מולקולת protoporphyrin מצטברת ויכולה להתגרות
תוך ספיגת אנרגית אור. כך נגרמת יצירה של רדיקלים חופשיים ורגישות לאור של
הטוקסיות ברקמות כל הרקמות הנחשפות לאור.
מנגנוני הטוקסיות ברקמות שאנן נחשפות לאור כוללים את המנגנונים הבאים: שקיעה של
גבישי פרוטו-פורפירינים בהפטוציטים ובצינוריות המרה, התערבות פוגעת במערכות redox, ויצירה של מיץ מרה
ציטו-טוקסי.
המאפיינים הקליניים של EPP
הם רגישות לאור, אי-סדירות המטולוגית חסרת משמעות, ומחלת כבד. ההתבטאות הכבדית של
המחלות יכולה לנוע בין פגיעה קלה בפעילות אנזימי כבד ב-20% מהמטופלים , לבין כשל
כבד קטלני בפחות מ-5% מהמטופלים (Meerman ב-Scandinavian Journal of
Gastroenterology (2000).

:Porphyria
cutanea tarda
תרחיש זה (להלן PCT)
מאופיין על ידי פגם באנזים uroporphyrinogen
III decarboxylase. ישנם 3 סוגים של PCT עם התבטאות אופיינת בעור
חשוף לשמש שיכול להיות סדוק, תסחיפי או מתבלה, מכיל בועיות, מכיל bullae שהן תפיחות בקוטר של 1-2
מ"מ בגוון לבנבן, ו-milia שהם אזורי עור מוגבהים המכילים נוזל. לעתים, יש נוכחות של
היפר-פיגמנטציה מנומרת סביב לעיניים, שעירות יתר (hypertrichosis), שינויים סקלרודרמיים,
והצטלקויות עור (Van Meter
וחב' ב-Cutis
משנת 2011).
מוטציות בגן HFE
הגורמות להמוכרומטוזיס, הן גורם סיכון להופעת PCT.
במדגם בצרפת של חולי PCT
עם מוטציות C282Y
ו-H63D שכיחות PCT הייתה משמעותית גבוהה
יותר.
עד 65% מחולי PCT
בסקסוניה נושאים את המוטציות הקלאסיות C282Y ו-H63D.
יצוין ש-PCT
כרוך גם במציאות נוגדנים להפאטיטיס C.
במדגם של חולי PCT
בשוודיה, ל-38% מהגברים החולים יש היסטוריה של אלכוהוליזם (Rossmann-Ringdahl ו-Olsson ב-Acta Dermatologica Venereologia
משנת 2005).

נמשיך ונדון בפורפיריות במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.