פורפיריות: היבטים קליניים ואבחוניים, חלק א`. פורפיריות הן קבוצה של מפגעים נדירים…

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

פורפיריות
הן קבוצה של מפגעים נדירים, שכל אחד מהן נובעת מחסר של אנזים ספציפי במסלול
הביו-סינתטי של גרעין ה-heme, שהוא המבנה הטבעתי הקרוי
פורפירין, שבמרכזו מולקולת ברזל (Fe+2).

לפורפיריות
אין העדפה אתנית, אך היא שכיחה בערך פי-1.8 יותר בנשים מאשר בגברים. שכיחות המחלות
ממשפחת הפורפיריות היא 1-5 לכל 100,000 תושבי ארה"ב, כאשר באירופה שכיחות זו
עוד יותר נמוכה (פחות משני מקרים ל-100,000(,
אם כי בנורבגיה שיעור המקרים משמעותית גבוה יותר (70-90 לכל 100,000), ושיעור גבוה
יחסית גם בצ'כיה ובפולין.
מספר גדול יחסית של פורפיריות מוצאים גם בקרב לבנים בדרום אפריקה, כאשר המחלה שם
הועברה בתורשה ממשפחה הולנדית שהתיישבה במדינה זו בעבר הרחוק (Puy וחב' ב-lancet משנת 2010).
בבתי חולים פסיכיאטריים שכיחותן של פורפיריות גבוה משמעותית ועל פי הערכות עלול
להגיע ל-300 מקרים לכל 100,000 מאושפזים פסיכיאטריים.

בישראל
שכיחותן של פורפיריות היא בערך 5-6 מקרים ל-100,000, ואכן מדובר בפחות מ-500 חולים
מאובחנים, אם כי הסברה היא שמספר החולים כפול, כאשר מחציתם כלל אינם מאובחנים.
ככלל, הקושי היחסי באבחון של פורפיריות נובע מהמגוון הגדול של תסמינים קליניים,
שחלקם חופפים מפגעים לא קשורים לחלוטין. בעיה אחרת המוכר בעולם כולו הקשורה לתת
האבחון של המחלה, נובעת מהצורך במספר ניכר של בדיקות אנזימטיות, וכן בזיהוי ישיר
של פורפירים שונים, בדגימות דם, שתן וצואה, הנשלחות סימולטנית למספר קטן ביותר של
מעבדות שהתמחותן ייחודית למחלה זו.

הביטוי
"פורפיריה" הוצע לראשונה בשנת 1874 על ידי הרופא הגרמני Schultz, ומקורו בעובדה שצבע השתן של החולים הוא בעל
גוון סגול-אדמדם, שמקורו בפורפירינים המופרשים בשתן.
בשפה היוונית porphyrus משמעותו סֶגול. חלפו עוד כמה
עשרות שנים עד שהביוכימאי הגרמני Hans Fischer
חקר את המבנה של הפורפירינים, ואף הצליח לסנתז את מולקולת heme מה שזיכה אותו בפרס נובל בכימיה בשנת 1930.
התקדמות ממשית בתחום הפורפיריות התחוללה החל משנת 1987 כאשר  שיטות מולקולריות מתוחכמות פותחו לזיהוי מוטציות
בגנים המקודדים לכל אחד מ-8 האנזימים המשתתפים בסינתזה in vivo של מולקולת heme, מה שהחיש ושיפר את האבחנה מבדלת של סוגי
הפורפיריות השונות. אחת הסוגיות שנותרו עדיין בלתי פטורות קשורה למנגנון הקובע
שאחדים מאנזימים אלה פועלים בציטופלזמת התאים, ואילו אנזימים אחרים פועלים בתוך
המיטוכונדריה, ובהתאם תוצרי הביניים של מסלול הביו-סינתזה מסוגלים לחדור
מהציטופלזמה למיטוכונדריה, ואף לעשות את הדרך ההפוכה.

אם כן, הסינתזה
של ה-heme , מתחילה למעשה בשלב
הראשון מחומצת האמינו הקטנה ביותר, גליצין. המבנה הפורפיריני מורכב מ-4 טבעות
מחומשות, שכל אחת מהן מכילה אטום חנקן, כאשר 4 אטומי החנקן פונים אל תוך הטבעת והם
קשורים לאטום הברזל. מבנה ה-heme
מופיע במספר חלבונים ואנזימים חשובים בגוף של יונקים, כמו החלבון נושא החמצן
המוגלובין, חלבון השריר מיוגלובין, ואנזימים חשובים ביותר כמו catalase, ציטוכרום C  פראוקסידאז, ציטוכרום C אוקסידאז, האנזים succinic dehydrogenase, ועוד. מבנה heme מהווה גם חלק מהכלורופיל הצמחי.
חשיבותו הרבה של ה-heme מודגשת מעצם היותו מיוצר
במגוון גדול של תאי הגוף, והעיקר בכבד ובמח העצם כאשר באחרון הוא חיוני ליצירת תאי
הדם.  

בתמונה שלמעלה אנו רואים את המסלול הרב-שלבי שמתחיל בתוך המיטוכונדריה בה חומצת
האמינו גליצין מגיבה עם סוקציניל קו-אנזים A,
ובעזרת האנזים המיטוכונדריאלי aminolevulinic acid synthase, נוצרת החומצה D-aminlevulinic acid  או ALA–D המופרשת לציטוזול של התא.
כאן נכנס לפעולה האנזים ALAD  או ALA-dehydratase,
המסב את D-ALA  ליצירת PBG
או porphobilinogen.
תוצר אחרון זה  הופך ל-hydroxymethylbilane על ידי האנזים PBGD או porphobilinogen deaminase (או לפי נומקלטורה אחרת HMB synthase), ותוצר הריאקציה האחרון הופך בעזרת האנזים URO3S או uroporphyrinogen III synthase ליצירת uroporphyrinogen III . חומר אחרון זה משמש מצע
לאנזים UROD  או uroporphyrinogen decarboxylase ליצירת coproporphyrinogen III שהוא המטבוליט האחרון
שעדיין נמצא בציטוזול התא, כיוון שבשלב זה פועל האנזים CPOX  או coproporphyrinogen oxidase שתוצר הריאקציה שלו protoporphyrinogen IX חוזר למיטוכונדריה.
שני האנזימים האחרונים במסלול רב-שלבי זה ליצירת heme הם כבר מיטוכונדריאלים: הראשון ביניהם הוא PPOX  או protoporphyrinogen oxidase מביא ליצירת protoporphyrin IX, ואילו האנזים האחרון בסדרה FECH  או ferrochelatase משלים את יצירת ה-heme.

חסר חלקי של
אחד מ-8 האנזימים הללו עלול לגרום למחסור ב-heme, כאשר יש הצטברות כתוצאה מהמשך היווצרות של
תוצרי הביניים הפורפריניים, מה שיגרום לפגיעות בעור או במערכת
העצבים או בשניהם.

בנקודה זו
נפרט את סוגי הפורפיריות השונות, ומהו הפגם האנזימטי המאפיין כל אחת מהן:

ADP או ALA dehydratase deficiency porphyria, מפגם באנזים ALAD. השם העברי של מפגע זה הוא פורפיריה נדירה
חריפה, ואכן זו הפורפיריה הנדירה ביותר עם פחות מ-10 מקרים מדווחים בעולם כולו.

AIP או acute intermittent porphyria, מפגם באנזים PBGD או בכינוי האחר HMBS. השם העברי הוא פורפיריה סירוגית חריפה.

CEP או congenital erythrocyte porphyria, מפגם באנזים URO3S. השם העברי הוא פורפיריה אריתרופויאטית מוּלֶדֶת.
  

PCT  או porphyria cutanea tarda,
מפגם באנזים UROD. השם העברי הוא פורפיריה
עורית מאוחרת.

HCP או hereditary coproporphyria, מפגם באנזים CPOX. השם עברי הוא קופרופורפיריה תורשתית.

VP או variegate porphyria, מפגם באנזים PPOX.

EPP או erythrocyte protoporphyria, מפגם באנזים FETH. השם העברי הוא פרוטופורפיריה
אריתרופויאטית.

כאמור,  פורפיריות שונות נבדלות ביניהן באנזים הספציפי
הלקוי בביוסיתזה של ה-heme. פרט לפורפיריה הידועה כ-cutanea tarda (להלן PCT) הנגרמת באקראי על ידי מוטציות ספוראדיות,
כל הפורפיריות עוברות בהורשה חד-גנית אוטוזומאלית דומיננטית, בהורשה אוטוזומאלית
רצסיבית, או בהורשה של כרומוזום X,
ברמות שונות של חודרנות וביטוי קליני (Elder
וחב' ב-J of
Inherited Metabolic Diseases
משנת 2013).
במוקד הממצאים הביוכימיים של כל פורפיריה, מוצאים את יצירת היתר של מטבוליט
פורפיריני ספציפי בנקודה זו או אחרת של מסלול 
הביוסינתזה של ה-heme, ובעיקר של ההופעה העודפת
של המטבוליטים ALA ו-PBG,  בתחילת מסלול זה.(Balwani ו-Desnick ב-Blood
משנת 2012).  

ההתבטאות
הקלינית של פורפיריות:
פורפיריות יכולות להתבטא קלינית בשתי
צורות, או באחת מבין השתיים: התקף נוירולוגי-ויסצראלי חריף, או פגיעה בעור כתוצאה
מרגישות לאור.
הצורה הראשונה היא כהתקפים חריפים שעלולים אף להיות מסכני חיים, והיא כרוכה ביצירה
מוגזמת של ALA  ושל PBG  בכבד.
תסריט זה אופייני לצורות פורפיריה המוגדרות כחריפות: 
1) פורפיריה סירוגית חריפה (Acute Intermittent Porphyria, AIP), שהיא השכיחה ביותר בין הפורפיריות
החריפות, מועברת בהורשה אוטוזומאלית דומיננטית ומאופיינת על ידי התקפים
נוירולוגיים חריפים ללא מעורבות של העור;
2) variegate Porphyria ,VP המועברת בהורשה אוטוזומאלית
דומיננטית, ויכולה להופיע גם כהתקפים עצביים חריפים אך גם כפגיעה עורית;
3) קופרופורפיריה תורשתית (Hereditary Coproporphyria, HCP), שהיא נדירה ביותר, 2 מקרים למיליון אנשים,
מועברת בהורשה אוטוזומאלית דומיננטית ובנוסף להתקפים הנוירולוגיים, ייתכנו גם
מפגעים עוריים;
4) הצורה החריפה הרביעית, פורפיריה נדירה חריפה (Amino levulinic acid Dehydratase
Deficient Porphyria, ADP),
שכאמור מספר המקרים בעולם כולו לא עלה על 5-7 מקרים, מועברת כנראה בהורשה
אוטוזומאלית דומיננטית, ומתאפיינת כבר בגיל צעיר בהתקפים נוירולוגיים ללא מעורבות
של העור (Simon ו-Herkes ב-Journal of Clinical Neurosciences משנת 2011).

ההתקפים
הנוירולוגיים מאופיינים בעיקר על ידי פגיעה בתפקוד אוטונומי, וכוללים כאבי בטן
בלתי ספציפיים אך מאוד חמורים, עצירוּת, שלשולים, בחילות, הקאות, דופק מוחש, יתר
לחץ-דם אך לעתים תת לחץ דם תנוחתי (postural).

בנוסף, גם עלולים להופיע תסמינים נוספים הכוללים נוירופתיה מוטורית היקפית, אשר
במקרים בהם הטיפול לא ניתן עלולה להתדרדר לכשל נשימתי המזכיר את תסמונת Guillain-Barré, אך גם לאי תפקוד מוחי, שיכול להתבטא
בשינויים מנטאליים קלים, אך גם במצבים שלPRES  או posterior reversible encephalopathy syndrome, שהיא בצקת מוחית הנגרמת מהפרעה במחסום
דם/מוח.
סיבוך נוסף הוא hyponatremia, כנראה כתוצאה מהפרשה
משובשת של ההורמון המונע מתן שתן (ADH),
מה שגורם להשתנה מרובה ולאיבוד נתרן, שעלול אף הוא לפגוע במוח. ההתבטאות
הנוירופתית המורכבת קשורה כנראה לפגיעה והתנוונות של האקסונים של תאי העצב, כתוצאה
מנוירו-טוקסיות ישירה על ידי המטבוליט ALA,
הדומה במבנהו לנוירו-טרנסמיטורGABA  או gamma-amino-butyric acid.

הצורה
הקלינית השנייה האופיינית לפורפיריות היא רגישות העור לאור, הנגרמת על ידי
אינטראקציה של אור על-סגול (UV)
עם הפורפירינים הפוטו-אקטיביים בעור מה שמביא ליצירת מולקולות חמצן פעילות- ביתר
המוכרות כ-ROS, הגורמות לתגובות
דלקתיות. בשלושת סוגי הפורפיריה הבאים הנגעים העוריים מופיעים בדרך כלל לאחר גיל
הבשלות המינית, והם מתבטאים בשבירות עור, בהופעת בועיות עוריות, בהופעת שלפוחיות bullae)), בהיפר-פיגמנטציה, בשעירות יתר
(היפרטריכוזיס), באזורי עור חשופים לשמש בעיקר בפנים ובידיים.  

בשני סוגי
פורפיריות, הידועות כ-EPP ו-XLP או X-linked protoporphyria, שיכולות להופיע כבר בגיל הילדות אין בדרל
כלל הופעת שלפוחיות בעור, אך במקום אלה ניתן למצוא אדמומיות, בצקת עורית, עם
תוצאות של התעבות העור. לעומת זאת, בצורת הפורפיריה המולדת הידועה כ-CEP  או congenital erythropoietic porphyria, יש רגישות חמורה של העור
לאור המופיעה לרוב כבר בתקופת הינקות עם הופעה של שלפוחיות, התפוצצות של בועיות
בעור מה שגורם לזיהומים משניים, עם הצטלקות, ספיגת עצם, דפורמציות והשחתה של אזורי
העור החשופים לשמש (Siegesmund וחב' ב-Best Practical Research in
Gastroenterology
משנת 2010).  

נמשיך
ונדון בנושא פורפיריות במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.