פורפיריות: היבטים קליניים ואבחוניים, חלק ב`. פורפיריות הן קבוצה של מפגעים נדירים…

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

הסיווג של פורפיריות לסוגים השונים: באופן
מסורתי נקבע סיווג הפורפיריות על בסיס הממצאים הקליניים (פורפיריות חריפות או בלתי
חריפות (עוריות), או על בסיס האיבר העיקרי בו נוצרים הפורפירינים ביתר (לדוגמה
פורפיריה כבדית או אריתרופויאטית).
לאחרונה הוצע סיווג משותף, המתבסס על 2 האלמנטים הללו.
יחד עם זאת, בכל סיווג מאלה שהוזכרו, יש לזכור שפורפיריה ואריגטה (VP), ו-באופן פחות בולט HCP, יכולים להתבטא גם בצורה החריפה וגם בצורה
העורית.

אבחון קליני וביוכימי של פורפיריות:
אלה המאובחנים עם הצורה החריפה של
פורפיריה, נחשפים מטבע הדברים למספר גדול של רופאים מתחומי רפואה שונים, הכוללים
גסטרו-אנטרולוגים, רופאים מתחום הרפואה הדחופה, דרמטולוגים, נוירולוגים,
אנדוקרינולוגים והמטולוגים.
כללית, פורפיריות עוריות אינן צריכות להיות מסובכות לאבחון כאשר מדובר בדרמטולוג
בעל ניסיון בחקר מפגעי עור כתוצאה מרגישות לאור, אך בדיקה ביוכימית עדיין נדרשת
להגדרת סוג הפורפיריה במקרה הנתון.
לעומת זאת, אבחון מוחלט של התקפי פורפיריות חריפות כבדיות, מתבסס באופן קריטי על
המבדק הביוכימי, שכן תסמיני התקפים אלה לעתים קרובות אינם ספציפיים באופי שלהם.
אכן, האבחון של מה שמוגדר כ- acute hepatic porphyria,
מתבסס על הדגמה של רמה מוגברת של פי-2 עד פי-5 שלPBG  בשתן (Aarsand וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2006, ו-Kauppinen וחב' באותו כתב עת משנת 2002).
רמת PBG  בשתן
יכולה להימדד או בדגימת שתן אקראית, ואז
היא מבוטאת כרמתPBG  ביחס לרמת קראטינין, או בדגימת איסוף שתן של 24
שעות, בה מבטאים את סך כמות PBG
בדגימה.

אם רמת בשתן PBG
אינה מוגברת, הממצא שולל אפשרות של התקף פורפיריה כבדית, בעת דיגום השתן, אם כי
ישנן מספר מגבלות לקביעה האחרונה. לכן, חיוני לזכור שאם הטיפול הספציפי (עם
תרכובות heme, או ע"י העמסת
פחמימות) החל לפני נטילת דגימת השתן לבדיקה הדבר יכול להפחית רמת PBG בשתן אפילו עד לרמתו הנורמאלית.
כמו כן חיוני לבצע את בדיקת רמת PBG
בשתן, צריכה להתבצע סמוך ככל האפשר למועד בו מופיעים תסמינים קליניים.
כמו כן יש לקחת בחשבון, עם נבדק שבעבר אובחן אצלו התקף של פורפיריה חריפה כבדית,
שגם בעתיד יתפתח אצלו אירוע כזה, שאם בהווה נמדדות אצלו רמות מוגברות של PBG בשתן, אין הדבר מעיד שאמנם הנבדק נמצא
בעיצומו של התקף. במקרים כאלה חיוני שאבחון ההתקף יתבצע על סמך התסמינים הקליניים.
למרות שבדרך כלל קביעה איכותית של רמת PBG  בשתן עשויה להספיק, לעתים חסר של בדיקה כמותית
זמינה, מהווה סיבה להחמצה של מקרים אמיתיים.

אם מתבצעת במקביל למדידתPBG  גם
מדידת רמת  ALA בשתן, ולמרות שגם בדיקת ALA מתקבלת מוגברת בעת התקף פורפיריה, היא אינה
מגיעה לרמות גבוהות כמו אלו של PBG.

יוצא דופן אחד לאמירה האחרונה, הוא התרחיש המאוד נדיר של ADP  אוטוזומאלי-רצסיבי הנגרם כתוצאה מפגם בפעילות
אנזים ALA synthase 2 (ALAS2), בו רמות מאוד גבוהות שלALA  מופיעות בשתן, כאשר רמות PBG  יכולות להתקבל נורמאליות או מוגברות באופן צנוע.

בנוסף, מתווה דומה של רמה מוגבר באופן בולט שלALA  (אם
כי ברמה מוגברת מאשר ב-ADP) ניתן למצוא בתרחיש של
הרעלת עופרת, בה הנפגע סובל מכאבי בטן עזים ונוירופתיה.

אם האבחון של פורפיריה חריפה נעשה בהתבסס
על רמות מוגברות של PBG בשתן, השלב הבא כולל
קביעה של סוג הפורפיריה. שלב זה מאוד תלוי בסוג המסוים של פורפירין המופיע בשתן,
בצואה, בפלזמה או באריתרוציטים כתוצאה מיצירת-יתר שלו. יש חשיבות קריטית שהשיטות
המעבדתיות מקיפות, ואינן מסתפקות במדידת רמת סך-פורפירין (Whatley וחב' 
ב-Clinical
Chemistry
משנת 2009).
בעיקר חיוני שתהיה זמינה האנליזה של הפורפירינים השונים וקביעת האיזומרים שלהם
בשתן ובצואה, באופן המקל על זיהוי סוג הפורפיריה.
בתרחישים רבים שאינם קשורים כלל לפורפיריות, המשפיעים על מערכת העיכול ועל המערכת
הכבדית-מרתית יש עליה ברמת פורפירינים, או כאשר גורמים דיאטתיים עלולים לגרום
לעלייה שניונית בלתי ספציפית של פורפירינים (כגון עלייה ברמת קופרופורפירינים
בשתן), וכל אלה עלולים ליצור מצג שווא של פורפיריה שאינה קיימת. בתרחישים הללו
רמות PBG בשתן לא תהיינה מוגברות,
ומתווה הפורפירינים כשלעצמו לא יהווה אינדיקציה לאף אחת מהפורפיריות המוכרות.
לכן חשוב להבין שעלייה ברמת פורפירינים בשתן, אינה משקפת באופן אוטומטי לאבחון של
פורפיריה כלשהי. נתונים אחרונים אלה, מדגישים ביתר שאת קיומן של מעבדות המתמחות
ספציפית בפורפיריה כמו גם נוכחות של רופאים הכירים היטב את תחום הפורפיריות (Tollanes וחב' ב-Orphanet Journal of Rare Diseases משנת 2012).

האבחון של פורפיריות עוריות לא חריפות,
מבוסס גם הוא על סוגים ספציפיים של פורפירינים המופיעים בשתן ובצואה. בנוסף,
המתווה של פרוטו-פורפירינים חופשיים , וכאלה המכילים אבץ באריתרוציטים, עשוי לסייע
באבחון של CEP (פורפיריה אריתרופויאטית
מאוחרת), של EPP (פורפיריה
אריתרופויאטית), וכן של המפגע הדומהXLP   או X-linked dominanat proto-porphyria.
יתרה מכך, הזיהוי של סוג הפורפיריה, חריפה או עורית, עשוי להיעזר על ידי זיהוי
שיאי פליטה (אמיסיה) של פלואורסצנציה , הספציפית באורכי גל שונים לפורפירינים
שונים. לדוגמה שיא האמיסיה במקרה של פורפיריה מסוג VP, הוא באור גל 625-628 ננומטר. יש להקפיד
ששליחת הדגימות למעבדה תהיה בכלים מוגנים מפני אור.

התפקיד של אבחון גנטי:
כיוון שלפורפירפיות השונות יש הורשה גנטית,
אין הדבר מפתיע שאנליזה גנטית-מולקולארית הפכה אף היא למבחן מסייע באבחון מפגעים
אלה.
יצוין שבאוכלוסייה השוודית וכן בקרב האפריקנרים בדרום אפריקה, המוטציות הגורמות
לפורפיריות השונות המוטציות הן מסוג founder mutations
או "מוטציות המייסד" שמקורן באב קדמון יחיד שהחל את שושלת התחלואה הזו.
נעשה שימוש בשיטת סריקת מוטציות המאפשרת את זיהוי המוטציה הרלבנטית לפורפיריה,
ומכאן ואילך ניתן ליישם את השיטה לזיהוי מוטציה זו בבני משפחה הקרובים לאותו פרט
בו היא זוהתה (Whatley וחב' ב-Annals in Clinical Biochemistry משנת 2013).
לשיטה זו שימושים רבים באבחון של הרגישות לפורפיריה, בעיקר לגבי הרגישות
לפורפיריות האוטוזומליות-דומיננטיות החריפות של הכבד, בהן החדירות והביטוי של
המחלה נמוכות.
[נציין כאן, שלחלק מהמחלות המועברות בתורשה דומיננטית יש חדירות לא מלאה (incomplete penetrance) או גיל הופעה מאוחר כמו
גם וריאביליות בביטוי (דהיינו מידת חומרת מחלה יכולה להשתנות מבן משפחה אחד
למשנהו) וכן ב-pleotropism כלומר אותה מחלה בבן
משפחה יכולה להתבטא בסימנים במערכת אחת של הגוף, ובבן משפחה אחר – באחרת. לדוגמה,
במחלת Marfan  האיבר הפגוע באחד מבני המשפחה יהיה הלב, ובקרוב
שלו העיניים תהיינה מעורבות].

לכן החדירוּת  בקרב אלה עם פורפיריות מסוג AIP,VP  ו-HCPהיר רק של
10 עד 40%, והמשמעות של נתון זה היא שרוב אלה עם פורפיריה כבדית חריפה אוטוזומאלית-דומיננטית
לא יבואו לביטוי עם התקפים חריפים (או עם נגעי עור בפורפיריות מסוג VP ו-HCP)
במהלך חייהם.
יתרה מכך, חסר חדירות זו יכול לבוא לביטוי גם בהיעדר של אי-סדירויות ביוכימיות
תת-קליניות, מה שמדגיש ביתר שאת את מגבלה הרגישות של בדיקות ביוכימיות כשלעצמן,
לצורך זיהוי בני משפחה א-תסמיניים. נכון להיום, אין עדיין מנגנון ברור וחלק להבדיל
בין אלה שיופיעו בהם תסמינים קליניים לבין אלה בהם תסמינים כאלה לא יופיעו, למרות
שישנם גורמים סביבתיים העלולים להוות זרז לתסמינים אלו.                           

פורפיריה אריתרופויטית מולדת (Congenital Erythropoietic Porphyria ,CEP)

פורפיריה נדירה זו נוצרת בגלל חסר אנזים
יורופורפירינוגן סינטז, והצטברות של שני פרופירינים: קוֹפּוֹרוֹפּוֹרפין I ו- יורּוֹפּוֹרפין I. פורפיריה זו מאופיינת בפגיעה בעור המתחילה
מן הלידה, במקרים מעטים, פורפיריה מתחילה מאוחר יותר. בנוסף לרגישות לאור, שׂיעוּר
יתר, שיניים בצבע אדום-חום ואנמיה בעקבות תמס של כדוריות דם (יורופורפירינוגן
משתחרר מכדוריות הדם הללו).
דרכי הטיפול: הגנה מפני נזקי השמש, צמצום נזקי תמס כדוריות הדם האדומות (עירוי
דם), השתלת מוח עצם.

פורפיריה עורית מאוחרת (Porphyria Cutanea Tarda, PCT)

פורפיריה זו היא השכיחה ביותר מבין
הפורפיריות. היא נגרמת בגלל חסר של 50% של האנזים UROD. היא מתבטאת בשלפוחיות בעיקר על הגב והידיים
בעקבות היחשפות לשמש, שעירות ופיגמנטציה. במרבית המקרים היא נרכשת ( סוג I, 80%) ובמקצתם היא תורשתית (סוג II, 20%).
הסוג הראשון (הנרכש) קשור בדרך כלל לדלקת הכבד מסוג C, אלכוהוליזם ולנזק בתאי הכבד מלווה
ביתר-ברזל. וכן למוטציות בגן הומוכרומטוזיס (hemochromatosis, HFE ), הגורם לאגירת כמות גדולה של ברזל באברים
שונים בגוף.
הסוג השני (PCT II) בדפוס תורשה אוטוזומלי
דומיננטי אבל התפרצותו נמוכה.
Hepatoerythropoietic porphyria (HEP), היא צורה חמורה של
פורפיריה עורית מאוחרת והיא מופיעה בגיל הרך.

פרוטופורפיריה אריתרופויטית (Erythropoietic Protoporphyria, EPP)

פורפיריה לא חריפה שסיבתה חסר אנזים
פרוקלטז (ferrochelatase), המתבטאת בעיקר בפגיעה
בעור, אך גם לאנמיה קלה, ובחלק מן מקרים (5%-10%) להתנוונות של הכבד ואף לנזק
קטלני שלו.
חסר חלקי באנזים ברוב המקרים גורם להצטברות של פרוטופורפירין בתאי דם אדומים,
בפלסמה ובצואה. הפרשות של פורפירינים דרך הצואה מגיעות הן ממוח העצם והן מהכבד.
בשונה ממחלות אחרות שם המחלה מתבטאת כבר בחסר של 50% מהרמות הרגילות, כאן המחלה
מתבטאת רק ברמות של 10% עד 25% מהרמות הנדרשות.

נשאלת השאלה מדוע האיזומרים הפורפיריניים
לסוגיהם גורמים לנגעים בעור בחשיפתם ל-UV,
ואילו מבנה ה-heme שאף הוא פורפירין אינו
מחולל נזק זה? ההבדל הוא בכך שהמבנה הטבעתי שעדיין אינו מכיל את היסוד המתכתי
במרכזו, בולע אור באורכי גל ספציפיים ועובר כתוצאה מכך עירור אלקטרוני, כאשר
אנרגיית העירור יכולה להיות מועברת למולקולות כגון חמצן.
חמצן זה מוסב לחמצן סינגֶלְטי שהוא פעיל במיוחד, או ליצירת ראדיקלים חופשיים.
כלומר, הנזק שגורמים פורפירינים אינו ישיר אלא נגרם על ידי צורות פעילות וטוקסיות
של חמצן, הנוצרות בתיווך של פורפירינים.

הנטייה הגנטית בדרך כלל אינה מספיקה כדי
לגרום להתקפים חריפים, ואלו בדרך כלל מושרים על ידי אחד מן הגורמים הבאים: תרופות
(כמו אופטלגין, אריטרומיצין, וולטרן וואליום ועוד), שתיית אלכוהול, הרעבה, דיאטות
הרזיה, או שינויים הורמונליים כמו אלה החלים במחזור הווסת, בהריון ובלידה. זיהומים
ומצבי לחץ נפשי יכולים גם הם לגרום להשראת התקף.
בדרך כלל התקפים מופיעים החל משנות העשרה המאוחרות עד שנות הארבעים, והינם נדירים
בילדים לפני גיל ההתבגרות. רוב החולים הסובלים מהתקפים חווים התקף אחד או התקפים
בודדים במהלך חייהם.
מעטים סובלים מהתקפים חוזרים ונשנים בתדירות גבוהה. למרות שההתקף עלול להיות קשה
ביותר, במיוחד אם הושרה ע"י תרופה או אלכוהול, נדירים כיום המקרים של מוות
כתוצאה ממנו. רוב האנשים שעברו בחייהם התקף אחד או שניים, מחלימים לחלוטין ומנהלים
אורח חיים תקין, אך עליהם להיזהר ולהימנע מחשיפה לגורמים משרים, ובכך להקטין את
רמת הסיכון ללקות בהתקף נוסף.
בדרך כלל כשמתבגרים, וזאת מעל גיל ארבעים, תכיפות ההתקפים יורדת. לנשים, סיכון גדול
פי-3 ללקות בהתקף, בעיקר עקב פעילות הורמונים נשיים.

דוגמא לפורפיריה מסוג אחר הוא Harderoporphyria

מאפייני פורפיריה זו הם: אנמיה קשה כתוצאה
מתמס כדוריות דם, כבד וטחול מוגדלים, עור רגיש לעור, ללא כאבי בטן או הפרעות
נוירולוגיות או פסיכולוגיות.

80% מהנשאים של פורפיריה סירוגית חריפה הם
ללא סימנים קליניים. בין 10% עד 20% מהנשאים מפרישים רמה עודפת של תוצרי ביניים,
ורק אחוז אחד עד שני אחוזים מהנשאים מגלים תסמינים חיצוניים. הפורפיריה מתפרצת
בדרך כלל בין גיל 15 לגיל 35 ויש הטוענים בין 18 לגיל 40. בכל אופן התפרצותה נדירה
לפני גיל ההתבגרות ואחרי גיל 40.

כאמור, הרקע הגנטי אינו מספיק כשלעצמו
לגרום להופעת התקפי המחלה, וגורמים נספים משמשים כ-trigger: מדובר בתרופות כמו optalgin, אריתרומיצין, Voltaren, ואליום ודומיהן, שתיית אלכוהול, דיאטות
הרזייה, שינויים הורמונאליים בתקופת המחזור החודשי, כמו גם שינויים בהיריון.
התקפים מופיעים לרוב מסוף העשור השני לחיים עד לעשור החמישי, ומספר ההתקפים במהלך
החיים יכול להסתכם בהתקף בודד עד מספר התקפים, אם כי יש כאלה עם תדירות גבוהה יותר
של התקפים. תכיפות התקפים פוחתת החל מהעשור החמישי לחיים, בפרט אם נשמרים
מאותם גורמי סיכון נלווים שהוזכרו.

השיטות של אנליזה גנטית מגוונות, אך בדרך
כלל כוללות שלב "מאשר" על ידי ריצוף ישיר של נוקלאוטידים המהווה
"מדד זהב". כיום מקובלת גישת ה-next generation sequencing, בעזרת ניתן כיום לזהות כ-95% מהמוטציות
הקשורות לפורפיריה. שיטה מולקולארית נוספת המשמשת לזיהוי מוטציות באבחון פורפיריה
היא שיטת MLPA או multiplex ligation-dependent probe
amplification.

בפורפיריות אוטוזומאליות רצסיביות כולל ADP, CEP ו-EPP,
החדירות מתקרבת ל-100%. בפורפיריה מסוג EPP,
קיימת פולימורפיות של נוקלאוטיד בודד (IVS3-48S) בגן FECH המקודד לאנזים ferrochetalase ונראה שמוטציה זו אחראית להתבטאות העורית
ברוב המקרים של  EPP (ע"פ Gouya וחב' ב-Nature Genetics משנת 2002).      

ההתקפים הנוירולוגיים מאופיינים בעיקר על
ידי פגיעה בתפקוד אוטונומי, וכוללים כאבי בטן בלתי ספציפיים אך מאוד חמורים, עצירוּת,
שלשולים, בחילות, הקאות, דופק מוחש, יתר לחץ-דם אך לעתים תת לחץ דם תנוחתי (postural).
בנוסף, גם עלולים להופיע תסמינים נוספים הכוללים נוירופתיה מוטורית היקפית, אשר
במקרים בהם הטיפול לא ניתן עלולה להתדרדר לכשל נשימתי המזכיר את תסמונת Guillain-Barré, אך גם לאי-תפקוד מוחי, שיכול להתבטא
בשינויים מנטאליים קלים, אך גם במצבים שלPRES  או posterior reversible encephalopathy syndrome, שהיא בצקת מוחית הנגרמת מהפרעה במחסום
דם/מוח.
סיבוך נוסף הוא hyponatremia, כנראה כתוצאה מהפרשה
משובשת של ההורמון המונע מתן שתן (ADH),
מה שגורם להשתנה מרובה ולאיבוד נתרן, שעלול אף הוא לפגוע במוח. ההתבטאות
הנוירופתית המורכבת קשורה כנראה לפגיעה והתנוונות של האקסונים של תאי העצב, כתוצאה
מנוירו-טוקסיות ישירה על ידי המטבוליט ALA,
הדומה במבנהו לנוירו-טרנסמיטורGABA  או gamma-amino-butyric acid.

הצורה הקלינית השנייה האופיינית לפורפיריות
היא רגישות העור לאור, הנגרמת על ידי אינטראקציה של אור על-סגול (UV) עם הפורפירינים הפוטו-אקטיביים בעור מה
שמביא ליצירת מולקולות חמצן פעילות- ביתר המוכרות כ-ROS, הגורמות לתגובות דלקתיות. בשלושת סוגי
הפורפיריה הבאים הנגעים העוריים מופיעים בדרך כלל לאחר גיל הבשלות המינית, והם
מתבטאים בשבירות עור, בהופעת בועיות עוריות, בהופעת שלפוחיות bullae)), בהיפר-פיגמנטציה, בשעירות יתר
(היפרטריכוזיס), באזורי עור חשופים לשמש בעיקר בפנים ובידיים.  

בשני סוגי פורפיריות, הידועות כ-EPP ו-XLP
או X-linked protoporphyria, שיכולות להופיע כבר בגיל
הילדות אין בדרך כלל הופעת שלפוחיות בעור, אך במקום אלה ניתן למצוא אדמומיות, בצקת
עורית, עם תוצאות של התעבות העור.
לעומת זאת, בצורת הפורפיריה המולדת הידועה כ-CEP  או congenital erythropoietic porphyria, יש רגישות חמורה של העור
לאור המופיעה לרוב כבר בתקופת הינקות עם הופעה של שלפוחיות, התפוצצות של בועיות
בעור מה שגורם לזיהומים משניים, עם הצטלקות, ספיגת עצם, דפורמציות והשחתה של אזורי
העור החשופים לשמש (Siegesmund וחב' ב-Best Practical Research in
Gastroenterology
משנת 2010).   

הסיווג של פורפיריות לסוגים השונים:
באופן מסורתי נקבע סיווג הפורפיריות על בסיס הממצאים הקליניים [פורפיריות חריפות
או בלתי חריפות (עוריות)], או על בסיס האיבר העיקרי בו נוצרים הפורפירינים ביתר
(לדוגמה פורפיריה כבדית או אריתרופויאטית. לאחרונה הוצע סיווג משותף, המתבסס על 2
האלמנטים הללו.
יחד עם זאת, בכל סיווג מאלה שהוזכרו, יש לזכור שפורפיריה ואריגטה (VP), ו-באופן פחות בולט HCP, יכולים להתבטא גם בצורה החריפה וגם בצורה
העורית.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.