חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

פוריות הגבר – אי פוריות גברית: עדכונים חלק ב

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

 

אנליזה של תאי הזרע:

כבר בשנת 1980 פרסם ה-WHO הנחיות הממליצות על אנליזה קונבנציונלית של תאי הזרע כצעד הראשון בהערכת אי-פוריות גברית, הנחיות המתעדכנות אחת למספר שנים.
ערכי הסף המומלצים של 5 פרמטרים של איכות הזרע עברו שינויים דרמטיים במרוצת 30 השנים מ-1980 עד 2010 כפי שנראה בטבלה למטה הלקוחה מ-McLeod ו-Wang ב-Fertility & Sterility משנת 1979).

הביקורת נגד נתוני טבלה זו היא שהיא אינה לוקחת בחשבון את הצד הנקבי, את ההבדלים האינדיבידואליים בין מטופלים, וחסר הנתונים במגזרים אתניים שונים (Patel וחב’ ב-Arab Journal of Urology משנת 2017, Sánchez וחב’ ב- Reproductionמשנת 2013).
למעשה, אינטרפרטציה של אנליזת זרע תוך הישענות על נתוני WHO משנת 2010, יכולה לגרום שתוצאות תיחשבנה נורמליות לפי נתוני 2010 ובלתי נורמליות לפי נתוני 1999 (Alshahrani וחב’ ב-Andrologia משנת 2018).

 

אנליזה של עקומת receiver operating characteristic (או (ROC לקביעת הפוטנציאל האבחוני וערכי הסף של הפרמטרים הנבחנים של תאי הזרע בוצעה על ידי Ombelet וחב’ ב-Human Reproduction משנת 1997.
אנליזה פרוספקטיבית זו הראתה שאין דיוק בהתייחסות לפרמטר בודד של תאי הזרע, לקביעה של פוריות או אי-פוריות, אלא יש להתייחס לכל ששת הפרמטרים בטבלה. לצורך האנליזה של נתוני זרע, הוכנסו לשגרת המעבדות מכשירים חצי אוטומטיים ברובם, או אוטומטיים לחלוטין, שהם אמנם בעלי מגבלה בהערכה מורפולוגית מדויקת של הזרעונים (Engel וחב’ ב-Andrologia משנת 2019, ו-Dearing וחב’ ב-Human Fertility משנת 2019), אך הם מאוד פופולריים במעבדות אנדרולוגיות ובאלה העוסקות ב-IVF (Mortimer וחב’ ב-Asian Journal of Andrology משנת 2015).

 

מערכת כמו LensHooke (תוצרת Bonraybio מ-Taiwan), שילבה בינה מלאכותית על מנת לפשט את האנליזה של תאי הזרע. ממצאי מחקר של Agarwal וחב’ ב-Andrologia משנת 2019 בתחום האנליזה של תאי זרע, הראו שמערכת LensHooke מספקת תוצאות אמינות כפי שהוגדרו על ידי המלצות WHO. לגברים שאינם חשים בנוח להפיק תרומת זרע במרפאה, ניתן כיום ליטול דגימת זרע בבית (Kobori ב-Fertility & Sterility משנת 2019) עם ערכות של תגובת נוגדנים, מיקרו-פלואידיות או טכנולוגיית סמרטפונים. עם דרגת דיוק של 95-98% (על פי Yu וחב’ ב-Andrology משנת 2018).

 

בדיקה גופנית:

בדיקה כזו היא חלק עיקרי בהערכה של אי-פוריות גברית, והוא כולל את המצב הגופני הכללי, מאפיינים מיניים שניוניים, ומצב איברי המין. מצב גופני מנוכואידי (דהיינו מבנה גוף עם טשטוש קל בין זהות או מאפיינים גבריים או נשיים), שעירות חזה וגפיים פחותה מהמצופה מזו המקובלת בגברים עם דרגת Tanner V, השמנת יתר, או נטייה לצמיחת שדיים (גניקומסטיה), יכולה להימצא בנבדקים עם אנדוקרינופתיות כגון רמת טסטוסטרון נמוכה בנסיוב, תסמונת klinefelter, או היפר-פרולקטינמיה (Sigman ב-Fertility & Sterility משנת 2012, ו-Oates ו-Lamb ב-Infertility in the Male משנת 2009).

 

בדיקת איברי המין צריכה להתחיל עם בדיקת הפין, תוך בחינה זהירה של מבנהו החיצוני כגון מבנה עקמומי-קשתי (penile curvature) שעלול להפריע במשגל, או תופעה של epispaias או hypospadias של פין חבוי, העלול להפריע למעבר זרעונים לנרתיק.
גם האשכים צריכים להיבדק לנוכחות, לגודל ולקַשְׁיוּת. גודל האשכים נקבע בעזרת orchidometer של Prader שהוכנס לשימוש לאחר פרסום המאמר ב-Triangle משנת 1966. הגודל הממוצע של אשך הוא 20 מ”ל או 3X4 ס”מ (Niederberger ב-Male Reproductive Medicine משנת 1992).

 

אולטרה-סאונד של האשכים עשוי לסייע במפגעים אנטומיים שלהם כגון הִידְרוֹצֶלֶה (Hydrocele; הידועה כהִידְרוֹקַן הָאֶשֶׁך או מַיֶּמֶת אֲשָׁכִים) שהיא הצטברות נוזלים סביב מעטפות האשך אשר גורמת להופעת נפיחות בשק האשכים, או מקרים של שק אשכים ריק (inguinal testis), או הרחבה של האפידידמיס (יותרת האשך שהוא צינור צר ומלופף המחבר את תעלות חלקו האחורי של האשך לצינור הזרע).
מפגעים אלה עלולים להוריד את האמינות של הבדיקה עם Prader orchidometer (על פי Lotti ו-Maggi ב-Human Reproduction Upgrade משנת 2015).

 

יש לשלול מציאות של גוש באשכים שכן גברים עם אי-פוריות הם בסיכון מוגבר של גידול באשכים (Walsh וחב’ ב-Archives of Internal Medicine משנת 2009). בחינה של צינוריות הזרע צריכה להתבצע בתנוחה פרקדנית ובעמידה, באופן שמאפשר גילוי של וריקוצלה שהן דליות בוורידי האשכים. מדובר בליקוי בשסתומי הוורידים המנקזים את הפסולת שמייצרים האשכים אשר עלול לגרום לליקויי פוריות בקרב גברים. עקב הליקוי נחסמת כניסת חמצן לאשכים, דבר הפוגע בייצור התקין של תאי הזרע. תופעה זו מוגדרת כגורם המרכזי לבעיות פוריות בגברים. וריקוצלה לעיתים מלווה גם בכאבים עזים המקרינים מאזור האשכים לרגליים והבטן התחתונה.

 

ניתן לדרג וריקוצלים על פי גודלם: דרגה 1- ניתנת למישוש רק בעקבות תמרון Valsalva בו שואפים אוויר לריאות ואינם מרפים ממנו ליצירת לחץ בבית החזה המקרין על איברים מרוחקים בגוף; דרגה 2 – בה הוריקוצלים ניתנים למישוש ללא תמרון Valsalva; דרגה 3- בה הוריקוצלים נראים במנוחה (Nagler ב-Infertility in the Male משנת 2009).
למרות שבדיקה דיגיטלית רקטלית אינה מתבצעת בדרך כלל בצעירים עם תת-פוריות, היא מומלצת האלה עם נפח פליטת זרע נמוך. במקרי אלה יש לבחון את גודל וקשיות בלוטת הערמונית. ציסטות או וסיקולות סמינליות גדולות עשויים להצביע על חסימה בפליטת נוזל הזרע.

הערכה הורמונלית:

הערכה זו היא כלי חשוב בהתנהלות עם אי-פוריות גברית (Ring וחב’ ב-Asian Journal of Andrology משנת 2016), ואיגודים בינלאומיים בתחום הפריון ממליצים שבירור הורמונלי יתבצע כאשר מספר תאי הזרע בשפיכה יהיה נמוך מ-10 מיליון תאים/מ”ל, או כאשר ישנם קשיים מובהקים בקיום יחסי מין. ההורמונים המומלצים למדידה הם FSH וסך-טסטוסטרון, ואם רמת ההורמון השני מבין השניים נמוכה, יש לבצע הערכה הורמונלית יותר כוללנית.
הערכה זו כוללת חזרה על מדידת סך-טסטוסטרון, והוספת של מדידת ההורמון LH, על מנת להבדיל בין היפו-גונדיזם ראשוני ושניוני.
גם מדידת פרולקטין מומלצת במקרים אלה. תוקפן של הנחיות ASRM (איגוד רפואת הפריון האמריקנית) באשר להערכה ההורמונלית של אי-פוריות גברית, אותגרו באשר ליעילותו בהערכה של היפו-גונדיזם.

 

מחקר רטרוספקטיבי של Ventimiglia וחב’ ב-Fertility & Sterility משנת 2016, מצא שהנחיות אלו הן בעלות ערך ניבוי נמוך, עם דיוק של 58%, רגישות של 75% וספציפיות של 39%. לא קיים קונצנזוס באשר לערך הסף התחתון של ריכוזי טסטוסטרון.
ASRM מאמץ ערך של פחות מ-300 ננוגרם/דציליטר כערך סף תחתון לאבחון היפו-גונדיזם, ולעומתו האיגוד האירופי EUA ממליץ על ערך סף תחתון של 230 ננוגרם/דציליטר (Wang וחב’ ב-European Journal of Endocrinology משנת 2008, ו-Hackett ב-Journal of Sex Medicine משנת 2017).

 

מדידה בלעדית של סך-טסטוסטרון עלולה לא להספיק במקרים בהם יש רמה מוגברת של sex hormone-binding globulin (להלן SHBG), בגברים מעל גיל 75 שנה, במחלת התירואיד, או בסוכרת. במקרים אלה, מומלצת מדידה של טסטוסטרון חופשי.
למרות שמדידה זו בשיטת reverse equilibrium dialysis נחשבת ל”סטנדרט הזהב”, השיטה יקרה, ומסובכת לביצוע במעבדת שגרה
קלינית. ניתן להשתמש בנוסחת החישוב של טסטוסטרון חופשי ע”פ Vermeulen שהיא שיטה יותר מדויקת קלינית בהערכה של גברים עם תסמינים היפו-גונדליים (Antonio וחב’ ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2016). למרות שהתפקיד של פרולקטין בפוריות האישה מוכר ומבוסס, פחות ברור תפקיד הורמון זה באי-פוריות גברית.

 

היפר-פרולקטינמיה חריפה, עלולה להיות קשורה עם רמת סך-טסטוסטרון נמוכה יותר, ובכך להשפיע על ספרמטו-גנזה ותפקוד מיני בכללותו (Lotti וחב’ ב-Andrology משנת 2013). היפר-פרולקטינמיה נגרמת על ידי פרולקטינומה ב-40% מהמקרים (Dabbous ו-Atkin ב-Arab Journal of Urology משנת 2017). פרולקטינומה היא גידול שפיר המפריש פרולקטין, שממוקם בבלוטת יותרת המוח. היא הסוג השכיח ביותר של גידולים שפירים ומפרישים של הבלוטה.
ההורמון FSH הוא בדרך כלל בעל מתאם שלילי עם ספרמטו-גנזה, כך שרמה מוגברת של FSH תימצא במקרים של יצירת זרע פגומה עם חסר או רמה נמוכה של ספרמטוגוניה. תאי נבט ראשוניים (germ cells), המהווים תאי מוצא לתאי זרע בשלים, מגיעים אל האשך העוברי משק החלמון של העובר בשלב מוקדם של התפתחותו ומתמקמים בדפנות אבוביות נושאות זרע שלו. תאים אלו מכונים ספרמטוגוניה (Hauser וחב’ ב-Fertility & Sterility משנת 1995, ו-Martin-du-Pan ו-Bischoof ב-Human Reproduction משנת 1995).

 

בחינה גנטית:

אנומליות גנטיות הקשורות לאי-פוריות גברית משפיעות בערך על 15% מהגברים עם בעיות פוריות (Krausz ו-Riera-Escamilla ב-Nature Review in Urology משנת 2018).
סקירה סיסטמית עדכנית והערכה קלינית של גנים הקשורים באי-פוריות גברית, גילתה 78 גנים הקשורים ל-92 פנוטיפים של אי-פוריות גברית (Oud וחב’ ב-Human Reproduction משנת 2019). התגלו מספר גנים ומוטציות בגנים הקשורים לספרמטוגנזה (Fakhro וחב’ ב-Genetic Medicine משנת 2018).
גברים עם אי-סדירות גנטית לוקים בספרמטוגנזה, מה שמפחית את ספירת הזרע או גורם לחסר זרעונים מוחלט (azoospermia) או למספר כרומוזומים בלתי תקין בעובר (aneuploidy) (על פי Lipshultz ו-Lamb ב-Nature Clinical Practice in Urology משנת 2007).

 

אנליזה קריוטיפית של מספר ומבנה הכרומוזומים יכולה לגלות פגמים כרומוזומליים המהווים 12-15% מכלל המקרים של azoospermia או חסר מוחלט של תאי-זרע, ומהווה פחות מ-1% מהמקרים עם ספירת זרע תקינה (Kumar וחב’ ב-Indian Journal of Biochemistry & Biophysics משנת 2007, Van Assche וחב’ ב-Human Reproduction משנת 1996, ו-Ravel וחב’ באותו כתב-עת משנת 2006).

הפגם הקריוטיפי השכיח ביותר היא תסמונת Klinefelter, ופגמים ייתכנו כטרנסלוקציות, אינברסיות ושמָטים כרומוזומליים (deletions). איגודים רפואיים שונים בתחום אי הפריון הגברי מסכימים להמלצה של אנליזת קריוטיפ במקרים של גברים עם azoospermia או אלה עם oligozoospermia (ספירת זרע נמוכה מ-5 מיליון תאי זרע/מ”ל) (Jarvi וחב’ ב- Canadian Urological Association Journalמשנת 2010, ו-Gangel ב-American Family Physician משנת 2002).

 

ה-EAU גם כן ממליץ להשיג נתוני קריוטיפ אם יש במשפחה היסטוריה של הפלות ספונטניות נשנות, עיוותים גופניים או קשיים אינטלקטואליים, אף ללא קשר לריכוז תאי הזרע. המלצה זו אושרה רטרוספקטיבית במדגם של 1,168 גברים בו נמצאה רגישות מתונה של 80%, אך ספציפיות נמוכה של 37% (Ventimiglia וחב’ ב-European Urology משנת 2016). לפיכך, השימוש בהנחיות EAU בעיקר על בסיס ספירת תאי הזרע עלולה לגרום לשימוש מיותר באנליזה של הקריוטיפ, שהיא בדיקה יקרה ולא פשוטה לביצוע.

 

נמשיך ונדון באי-פוריות גברית במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
14/03/2021
   לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים