פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
לקריאת חלק ג' לחץ כאן לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
ההתנהלות באי-פוריות הגבר:
א) אזואוספרמיה הוא מצב של אי הימצאות של תאי הזרע. מצב זה פוגע גלובאלית ב-0.7-1.5% מהגברים, ונמצא בכ-20% מהפרעת חוסר הפוריות אצל גברים. תהליך הספרמטוגנזה מתרחש בתאי Sertoli באשכים, כאשר תא הזרע בצורתו הראשונית (ספרמטוגון) הופך לספרמטוציט, וזה לאחר meiosis הופך לספרמטיד שהוא זרעון נטול זנב או יכולת תנועה. תא זה עובר בתהליך ההבשלה להיות ספרמטוזואון, עם אקרוזום בחלקו הקדמי ואנזימים פרוטאוליטים המעכלים את תאי הגרנולוזה בעטיפת הביצית. הזרעון הבשל עובר לאפידידימיס , ומשם לצינור הזרע ((vas deferens, כאשר הבועיות הסמינליות מוסיפות את נוזל הזרע בדרכו לצינור הפליטה וה-urethra בדרך לפין.
שלוש הסיבות לאזואוספרמיה מוגדרות כקדם-אשכיות, אשכיות או בתר-אשכיות. הסיבות הקדם-אשכיות לאזוספרמיה כוללות אי-סדירות אנדורקינית בה מעורב הציר היפותלמוס-היפופיזה-בלוטות הרבייה (גונדות). הבקרה ההורמונלית על ספרמטוגנזה כוללת את הפרשת ההורמון GnRH מההיפותלמוס, וזה משפיע על ההיפופיזה להפריש את ההורמונים LH ו-FSH. ההורמון FSH משפיע על תאי sertoli המגיבים ביצירת ההורמון inhibin הפועל על ההיפופיזה במשוב שלילי באופן שיגביר פעילות FSH במקרים של ייצור זרע נמוך כאשר רמות inhibin תהיינה נמוכות עד אפסיות. ההורמון השני המופרש מההיפופיזה, LH, משפיע על תאי Leydig שבאשך המהווים מקור עיקרי של ייצור והפרשת טסטוסטרון המסייע ביצירת הזרע.
למרות שתופעה מורשת או נרכשת של היפּו-גונדיזם היפּו-גונדוטרופי נדירה, זו אחת הסיבות הניתנות לטיפול במקרים של אי-פוריות גברית. סיבות שכיחות לתרחיש של היפו-גונדיזם היפו-גונדוטרופי, הן תסמונת Kallmann או צריכה אקסוגנית מופרזת של אנדרוגנים כגון טסטוסטרון. בתסמונת קלמן אין הפרשה של LH ו- FSH מההיפופיזה, ובנוסף לאי יצירת זרע אין שעירות גברית או מבנה שרירים גברי. הטיפול בתסמונת זו הוא במתן גונדוטרופינים לעידוד ייצור הזרע, וטסטוסטרון על מנת לעודד התפתחות סימני מין משניים.
כללית אם כן, היפו-גונדיזם היפו-גונדוטרופי מאופיין על ידי ריכוזים נמוכים שלFSH וטסטוסטרון בגברים אזואוספרמיים. הריונות מוצלחים התקבלו ב-16-57% של גברים אזואוספרמיים מאובחנים עם היפו-גונדיזם היפו-גונדוטרופי, לאחר טיפול (Young וחב' ב-Endocr Rev משנת 2019).
אם נשללה אפשרות של הפרעה הורמונלית, יש לבחון אם מדובר ב-azoospermia חֲסִימָתִית או בלתי-חסימתית. ביופסיה של האשכים אינה מומלצת יותר לצורך אבחוני. באופן כללי, ערך cutoff של 7.6 mIU/ml לגבי FSH, ואורך אשך של 4.6 ס"מ, משמשים להבדיל בין אזואוספרמיה חסימתית לבין בלתי חסימתית (Schoor וחב' ב-Journal of Urology משנת 2002).
גברים עם אזואוספרמיה חסימתית, יכולים להיות מטופלים על ידי טיפול שאיבה של תאי זרע מהאפידידימיס או מהאשך לצורך ריכוזם והזרקתם לאישה או על ידי ניתוח של רה-קונסטרוקציה (דו"ח האיגוד האמריקני לפוריות הגבר ב-Fertility & Sterility משנת 2019). ספרמטוגנזה פגועה כתוצאה מכשל אשכים ראשוני היא הסיבה העיקרית לאזואוספרמיה בלתי-חסימתית. הגישה של הפקת זרע מאפידידימיס או מהאשכים מוצלחת הרבה פחות מאשר באזואוספרמיה חסימתית (Jow וחב' ב-Journal of Andrology משנת 1993, Schlegel ב-Human Reproduction משנת 1999, ו-Corona וחב' ב-Human Reproduction Update משנת 2019).
ב) וריקוצלות: הן דליות של ורידים או באופן יותר ספציפי התרחבות של ורידים המנקזים את האשך, לרוב בגין כשל מסתמי. ממצא זה מופיע בערך ב-15% מהגברים הפוריים, ב-25-30% מהדברים עם בעיית פוריות ראשונית, או בשני שליש מהגברים עם בעיית פוריות שניונית. וריקוצלה מופיע בקרב 15% מהאוכלוסייה הכללית (כולל גברים פוריים). בהקשר לפוריות הגבר – הוא מופיע בקרב 35% מהגברים בעלי אי-פוריות ראשונית, ובקרב כ-67% מהגברים בעלי אי-פוריות משנית. בשלושה רבעים מהמקרים מופיעה הווריקוצלה רק מצד שמאל, ב-12-17% מהמקרים בשני הצדדים, ואילו רק ב-5% היא מופיעה בצד ימין בלבד. בגברים עם פוריות נמוכה, השכיחות של וריקוצלה בשני הצדדים גבוהה יותר בהשוואה ליתר האוכלוסייה.
בקרב גברים בעלי פוריות ירודה, שכיחות וריקוצלה דו צדדית, הינה גבוהה יותר ביחס לשאר האוכלוסיה. וריקוצלות מורגשות ככאב עמום בבטן התחתונה או באשכים לעתים רחוקות, אך בלמעלה מ-90% מהמקרים אין כל תחושת כאב. המנגנון דרכו וריקוצלות משפיעות על תפקוד האשך הוא כנראה רב-גורמי, אם כי ההשערה המקובלת ביותר היא שמדובר בסטאזיס של הדם הוורידי מה שמגביר את הטמפרטורה של האשך ובדיעבד גם את הריכוז של המולקולות עתירות חמצן ולעקת החמצון (Durairajanayagam וחב' ב-Reproduction & Biomedical Online משנת 2015).
האינדיקציות לגישה ניתוחית לתיקון הווריקוצלה נתונות במחלוקת. יש כאלה המצדדים בגישה הניתוחית בטענה שתיקון בעיה זו ישפר את הפרמטרים של הזרע (Esteves וחב' ב-Asian Andrology משנת 2016). יחד עם זאת הנחיות בהווה דווקא אינן ממליצות על הרחקה ניתוחית של הווריקוצלות בגברים עם אי-פוריות עם אנליזה תקינה של איכות הזרע, או בגברים עם וריקוצלות קטנות תת-קליניות.
הווריקוצלות ניתנות לאבחון פיזי ככאלה שהן גדולות ונראות לעין, ככאלה הנמושות רק על ידי שיטת Valsalva בה שאיפת אוויר עמוקה לריאות הגורמת לכיווץ שרירי הבטן ועלייה בלחץ הדם, או וריקוצלות נמושות ללא הזדקקות לבדיקת Valsalva.
באמצעות שיטות הדמיה כאולטרה-סאונד או MRI/CT, ניתן לזהות וריקוצלות שלא מתגלות בבדיקה פיזית, אך וריקוצלות מהסוג האחרון משפיעות על פוריות הגבר רק באופן מצומצם.
השפעת וריקוצלה על פוריות הגבר, יכולה לבוא לביטוי הן על איכות הזרע מבחינת תנועתיות עד כדי עלייה בשברים ב-DNA בזרע, השפעה על עלייה ברמת LH ו-FSH, וחסר במשוב השלילי המאזן הפרשת הורמונים אלה מההיפופיזה, וכן השפעה של הווריקוצלות בירידה ברמת טסטוסטרון, בשל ירידה בתפקוד האשך ופגיעה בתאי Leydig האחראים על ייצור הטסטוסטרון. וריקוצלות עלולות גם להקטין את נפח האשכים וממילא על תפקודם.
תיקון וריקוצלה מתבצע על ידי חסימת הורידים המורחבים בשתי דרכם עיקריות:
א) גישה כירורגית על ידי חתך באזור המפשעה וגישה ישירה לשק האשכים, וקשירת כלי הדם המורחבים. בשנים האחרונות הניתוח מתבצע בגישה מיקרו-כירורגית הנתמכת על ידי מיקרוסקופ, בגישה לפרסקופית או בעזרת רובוט.
ב) צנתור (אמבוליזציה) על ידי החדרת צנתר דרך מערכת הדם עד לאזור האשכים, שם סותמים את הוורידים המורחבים בעזרת דבק או קצף. ישנם הבדלים מהותיים לגבי שיעור ההצלחה של הפרוצדורות הכירורגיות השונות לטיפול בווריקוצלות, אך המיקרו-פרוצדורה הידועה כ-sublinguinal varicocelectomy בה מתבצעת קשירה (ligation) של הווריד התפוח נחשבת למדד הזהב על בסיס הסיכון הנמוך יותר של הישנות התופעה (רק ב-0.4% מהמקרים) או יצירה של הִידְרוֹצֶלֶה (Hydrocele או מַיֶּמֶת אֲשָׁכִים) שהיא הצטברות נוזלים סביב מעטפות האשך אשר גורמת להופעת נפיחות בשק האשכים (רק ב-0.44% מהמקרים).בהשוואה לפרוצדורות אחרות.
הפרוצדורה של varicocelectomy עשויה להפחית את העקה החמצונית, ובכך לשפר פרמטרים של תאי הזרע.
ישנם הבדלים מהותיים לגבי שיעור ההצלחה של הפרוצדורות הכירורגיות השונות לטיפול בווריקוצלות, אך המיקרו-פרוצדורה הידועה כ-sublinguinal varicocelectomy בה מתבצעת קשירה (ligation) של הווריד התפוח נחשבת למדד הזהב על בסיס הסיכון הנמוך יותר של הישנות התופעה (רק ב-0.4% מהמקרים) או יצירה של הִידְרוֹצֶלֶה (Hydrocele) או מַיֶּמֶת אֲשָׁכִים) שהיא הצטברות נוזלים סביב מעטפות האשך אשר גורמת להופעת נפיחות בשק האשכים (רק ב-0.44% מהמקרים).בהשוואה לפרוצדורות אחרות. הפרוצדורה של varicocelectomy עשויה להפחית את העקה החמצונית, ובכך לשפר פרמטרים של תאי הזרע.
אי-פוריות גברית מסיבה עלומה (idiopathic):
הטיפול העכשווי במקרים אלה מורכב משיפור מדדים של אורח חיים או טיפול לא-הורמונלי. שינוי באורח החיים כולל הפחתת משקל, פעילות גופנית והפסקת עישון, שהם גישות לא חודרניות שנכרכו בשיפור מדדי הזרע. הגישה של תרפיה אמפירית הורמונלית היא הטיפול עם מודולטורים בררניים של הקולטן של אסטרוגן (כגון clomiphene citrate) או על ידי מעכבים של האנזים aromatase המשתתף בשלב האחרון של ייצור ההורמון אסטרוגן. יחד עם זאת, אין עדיין מחקרים ברמה גבוהה המצביעים על יעילות הטיפול עם clomiphene citrate (על פי Attia וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2013, ו-Siddiq ו-Sigman ב-Urology Clinical North America משנת 2002).
אין לטפל בטסטוסטרון במקרים של אי-פוריות גברית כיוון שהוא מעכב את הספרמטוגנזה (Mulhall וחב' ב-Journal of Urology משנת 2018). התפקיד של עקה חמצונית כסיבה לאי-פוריות גברית, נתמך על ידי פוטנציאל מוגבר של חמצון-חיזור סמינלי שמוצאים ב-80% מהגברים הסובלים מאי-פוריות. כיוון שעקה חמצונית הפיכה באופן פוטנציאלי, הדבר מאפשר גישה טיפולית על ידי נטילה פומית של נוגדי-חמצון. סקירה סיסטמטית של מחקרים בנושא, מצביעה על יעילות גישה זו בהפחתת העקה החמצונית ושיפורם של מדדי הזרע (Gharagozloo ו-Aitken ב-Human Reproduction משנת 2011). יחד עם זאת מטה-אנליזה עדכנית של 61 מחקרים שכללו במקובץ 6,264 גברים עם בעיות פוריות שטופל עם נוגדי-חמצון, הצביעה על אי-אחידות משמעותית במסקנות של מחקרים אלה באשר ליעילות הגישה המדוברת (Smits וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2019).
התפקיד של טכנולוגיות נתמכות של הפרייה: גישות של הפרייה נתמכת שיפרו דרמטית את יכולתם של זוגות עם גבר בלתי פורה להצליח בהולדת ילדים. הזרקה ישירה של זרע המופק מגבר עם בעיות פוריות אל תוך הרחם במועד הביוץ היא הגישה היותר מיידית, אם כי במקרים חמורים יותר של אי-פוריות גברית מקובלות הגישות של IVF או של הזרקה ישירה של הזרע אל תוך הביצית. גישה נוספת היא בשימוש בזרע שהופק מהאשך ולא בזה בשפיכה רגילה, שכן בזרע האשכי יש סיכון נמוך יותר של שבירות (fragmentation) של DNA (על פי Esteves וחב' ב-Fertility & Sterility משנת 2017).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
28/03/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
