חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

פגיעה בשרירים הנגרמת על ידי סטטינים: היקף הבעיה, מנגנון הפגיעה, והאם יש דרך להימנע ממנה?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לאורך שנים רבות של עשייה רפואית נולדו לעולם אלפי תרופות, ומסתבר שאפילו למוצלחות שביניהן, אלה המלוות אותנו מאז ומתמיד, ונמצא אותן תדיר בארונית התרופות, יש נקודות תורפה.


אך מעבר למשחק המלים “תרופה עם תורפה”, צריך לזכור תמיד שלכאורה אין מקום לתמוה מדוע לא נרקחה עדיין התרופה האולטימטיבית החפה מכל תופעות לוואי?


תרופה-היא חומר כימי לכל דבר, ואם  היא משיגה את פעולתה המצופה והמבורכת על ידי שינוי קל ככל שיהיה במסלול ביולוגי-מטבולי מסוים, היא עלולה לשנות שיווי משקל עדין במסלול אחר, אליו לא התייחסנו, באופן שלא ייטיב עם הגוף.


יש עדיין סודות ביולוגיים רבים שגופנו אינן מסגיר, וכך כאשר אנו רוקחים אספירין כבר למעלה מ-100 שנה להקל על כאבים ואף לסייע במניעת אירוע לב, עלולה תרופה זו לגרום דימומים במערכת העיכול, ולעתים אף במוח. ואם באספירין, התרופה שכבר זכתה לכינוי “התרופה של המאה ה-20” נמצא דופי, למה נלין על תרופות מיוחסות פחות? 


 


ואין מתאימים יותר מאשר הסטטינים (statins) לדיון בתופעת לוואי לא-צפויה, ולבטח לא-רצויה, המעיבה באופן משמעותי על הצלחתה של משפחת תרופות זו, שהרופאים כמעט מאוחדים בהערכה על היותן מהתרופות המודרניות החשובות והמועילות ביותר, מה שנוהגים לכנות כיום blockbuster.


חמשת הסטטינים המשמשים היום את הציבור, פועלים כידוע כמעכבים של האנזים HMG-CoA reductase, שהוא השלב הראשון במסלול יצירת כולסטרול, ומאז שהראשון בהם הופיע בשנת 1987, הוכח בניסויים קליניים רבים שהטיפול בסטטינים מפחית את התחלואה והתמותה ממפגעים קרדיו-וסקולאריים כגון טרשת עורקים ב-30% בממוצע.


אך מעבר ליתרונות המובהקים והמוכחים של הפחתת רמת הכולסטרול “הרע” –LDL, והפחתת רמתו בדם של סמן הדלקת CRP, שנחשב היום גורם סיכון של ממש במחלות כלי-דם, נושאים הסטטינים אות קין הפוגע בשמם הטוב: בחלק קטן מהמטופלים הם גורמים לנזק משמעותי לתאי שריר הבא לביטוי בכאבי שרירים.


הקרדיולוג Paul Phillips ממכון Scripps בסן-דייגו, בסקירה מקיפה ב-American Journal of Medicine  משנת 2006, העריך שפחות ממחצית מהמטופלים להם ממליצים ליטול סטטינים אמנם עושים זאת, וזאת בעיקר בשל הפחד הסמוי מאותם כאבי-שרירים העלולים להופיע.


 


ניתן להבין, אם כי לא תמיד להצדיק, את הרתיעה החלקית של הציבור משימוש בסטטינים בשל אותה בעיה: רמת-יתר של כולסטרול, היא נטולת תסמינים כשלעצמה (אסימפטומטית), והמטופלים לא תמיד מודעים למשמעות החמורה העתידית של רמה מוגברת של כולסטרול.


לעומת זאת, כאבי שרירים, או אף אפילו האפשרות המאוד מוגבלת שטיפול בסטטינים יגרום לכאבים אלה, די בהם להניע מטופלים אלה מלהתחיל בטיפול, או אם הם במהלכו, יפסיקו אותו.


חשוב אם כך לנסות ולהעריך את גודל הבעיה בהיבט של שכיחות הכאבים, ואת חומרתה בהיבט של רמת הכאבים.


כמו כן חשוב לדעת האם כל הסטטינים גורמים לתופעה זו, וכיצד ניתן להקל על תסמינים אלה.


כדי להגדיר הבעיה נתייחס לשלושה סוגים של פגיעה ברמת השריר:


1. כאבי שרירים או חולשת שרירים  myalgia ללא עליה בדם ברמת האנזים של תאי השריר CPK (קראטין קינאזה(;


2. תסמונת תאי שריר myositis עם עליה ברמת CPK בדם;


3. רבדומיוליזה (rhabdomyolysis) תסמונת תאי שריר עם עלייה חדה ברמת CPK בדם שהיא לפחות פי-10 מעל סף רמת הנורמה העליונה של אנזים זה, עם שתן בגוון חום כתוצאה ממיוגלובינוריה (הפרשה בשתן של החלבון מיוגלובין הנמצא בתאי שריר בריכוז גבוה).


 


מאז הכנסת הסטטינים לשימוש נרחב להפחתת רמת כולסטרול-LDL בשנת 1987, השימוש במשפחת תרופות אלה עלה באופן תלול ביותר.


כיום מוערך מספר הנוטלים סטטינים בעולם בכ-100 מיליון, ואין ספק ביתרונותיו של הסטאטין בהפחתה משמעותית של הכולסטרול “הרע”, מה שמתבטא בירידה באחוזי התחלואה והתמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות.


אך אליה וקוץ בה: על פי הערכות שונות בין 1.5% עד 13.0% מכלל צרכני סטטינים מתלוננים על כאבי שרירים. על פי הערכה שמרנית, לפחות 1.5 מיליון איש ואישה הנוטלים סטטינים בעולם, יסבלו מתופעות לוואי בלתי רצויות בשריריהם, אף כי מפאת הספקטרום הרחב של הגדרת מפגעי שריר, מטבע הדברים ההערכות על היקף הבעיה, רחוקות מלהיות מדויקות.


לדוגמה, סקר אוכלוסייה רחב מימדים שנערך בבריטניה בין השנים 1991-1997, העלה שההתרחשות של מיופתיה (myopathy) שהוגדרה באותו סקר בחולשת שרירים ועליה בדם ברמת האנזים השרירי  CPK (קראטין קינזאה), לא עלתה בממוצע על 1.2 מקרים לכל 10,000 שנות טיפול בסטטינים באוכלוסייה. כלומר, אם ניקח כהערכה שכל מטופל בסטטינים נוטל תרופה זו 10 שנים, מדובר על 1.2 מקרי פגיעת שריר בקרב 1,000 נוטלי סטטינים, שנשמע מספר צנוע ביותר של מתלוננים!


 


מחקר גדול אחר, שנערך בארה”ב ואשר התפרסם ב-JAMA בשנת 2004, בחן את שכיחותה של תופעת הרבדומיוליזה (rhabdomyolysis), המוגדרת כנזק חמור יותר לרקמת שריר ניכרת, אשר באה לביטוי בכאבי שריר ניכרים ושחרור בשתן של כמות משמעותית של חלבון השריר-מיוגלובין.


מחקר אחרון זה הגיע למסקנה שרבדומיוליזה כתוצאה מנטילת סטאטיטים כגון atorvastatin (הידוע בשם המותג Lipitor), pravastatin (שם מותג Pravachol) או Simvastatin (הידוע גם כ-Zocor), הייתה בשיעור נמוך ביותר של 0.44 מקרים לכל 10,000 שנות טיפול בתרופות אלה. אותו מחקר העלה ששימוש ב-cerivastatin, שנמכר בשעתו כ-Baycol, גרם ל-5.34 מקרי רבדומיוליזה לכל 10,000שנות נטילת תרופה זו, אך בפועל הוסר סטאטין אחרון זה מהמדפים בשנת 2001 כיוון שיוחסו מספר עשרות מקרי מוות, בין השאר מהתרחשות רבדומיוליזה ואי-ספיקת כליות חריפה, הנגרמת בעטיה. 


 


כיוון שאנו מזכירים בנשימה אחת תסמיני שריר רבים, החל מכאבים סבירים, עבור דרך עלייה ברמת אנזימי שריר בדם ללא כאבים, וכלה בתופעה החמורה באמת של רבדומיוליזה ופירוק מסיבי של רקמת שריר, כדאי להגדיר את קשת התסמינים הנגרמים על ידי סטטינים שאנו מכנסים תחת הגדרת פגיעת השריר או myopathy.


1. מיאלגיה –myalgia, המוגדרת ככאבים או חולשת שרירים ללא עליה ברמת האנזים CPK בדם.


2. מיוזיטיס –myositis, דלקת שריר עם עליה ברמת האנזים CPK בדם, שאינה מגיעה לעליה של פי-10 מעל הסף העליון של רמת CPK הנורמאלית בדם שהוא 170 יחידות לליטר בנשים, או 190 יחידות לליטר בגברים.


3. רבדומיוליזה-תסמיני שריר המביאים לעליית רמת CPK בדם המגיעה לרמות הגבוהות יותר מפי- 10 מעל הסף העליון של אנזים זה בדם.


4. עליה ברמת האנזים CPK בדם, ללא תסמיני שרירים.


 


בדרך כלל, התלונות השכיחות בקרב נוטלי סטטינים כוללות עייפות, כאבי שרירים, רגישות שרירים, התכווצויות של שרירי הרגליים בשעת השינה, או כאבי גידים, כאשר כאבי השרירים הללו מורגשים יותר לכאורה בשעת פעילות גופנית.


מחקר שהתפרסם ב-2005 ב-Archives of Internal Medicine, הצביע על כך שתסמיני השרירים החלו להופיע בממוצע לאחר 6.3 חודשים של צריכת סטטינים, וכאבי השרירים נמשכו עוד 2.3 חודשים בממוצע, לאחר שהופסקה נטילת תרופות אלה. תסמיני שרירים המתחילים להופיע רק לאחר צריכת סטטינים שנים אחדות, אינה נגרמת כנראה על ידי תרופות אלה.


 


האם הסיכון למיופתיה זהה בצריכת הסטטינים השונים?


נמצא שסטטינים מסיסי-שומן (ליפּוֹפילים) כגון simvastatin, atorvastatin ו-lovastatin (שם מותג Mevacor), הם בסבירות גבוהה יותר לגרום לתסמיני שרירים בהשוואה לסטטינים המסיסים במים (הידרופיליים) דוגמת pravastatin, rosuvastatin (שם מותג Crestor) ו-fluvastatin (שם מותג Lescol).


הסיבה להבדלים אלה נעוצה בעובדה שסטטינים ליפופיליים יכולים לחדור ביתר קלות דרך ממברנת תאי השריר, ובכך לגרום את נזק האופייני. ידוע לדוגמה ש-pravastatin  גורם למיופתיה פחות מאשר simvastatin שהוא סטאטין יותר ליפופילי.            


 


האם ישנם גורמי סיכון העלולים להגביר את המיופתיה הנגרמת בנטילת סטטינים?


ראשית יש לציין שכצפוי יש יחס ישר בין מינון הסטטינים לבין עוצמת תסמיני השרירים, אך אין כל קשר בין תסמינים אלה לבין מידת ההפחתה של רמת כולסטרול-LDL המבטאת את יעילות הסטטינים הנצרכים.


מטבע הדברים, גיל מתקדם של מטופלים (מעל 80 שנה), מסת גוף קטנה (BMI נמוך), מחלות רב מערכתיות כסוכרת, תפקוד לקוי של כליות או כבד, תת-פעילות של בלוטת התריס שאינה מטופלת (hypothyroidism), פעילות גופנית נמרצת, צריכת אלכוהול, תגובה של הסטאטין עם תרופות אחרות הנצרכות במקביל כגון פיבּראטים, חומצה ניקוטינית, חוסמי תעלת סידן דוגמת amlodipine (שם מותג Norvasc) או nifedipine (שמות מותג Procardia וכן Adalat), ציקלוספורין, amiadarone (שם מותג Procor), אנטיביוטיקה מאקרולידית, תרופות ממשפחת ה-glitazone לחולי סוכרת וכן נוטלי קומאדין, בכל אלה הסיכון למיופתיה עקב נטילת סטטינים גדול יותר.


אגב, בנשים תופיע מיופתיה בעקבות נטילת סטטינים, יותר מאשר בגברים. כמו כן, ניתוח או כל טראומה גופנית לאחרונה, הידבקויות בפתוגנים שונים לאחרונה, וכן מרכיבי מזון מסוימים כגון שתיית מיץ אשכוליות או מיץ חמוציות (cranberry). 


 


האם יש צורך למדוד את רמת האנזים CPKבדם, לפני תחילת צריכת סטטינים?


יש אי הסכמה בין הגופים הרפואיים לגבי הצורך למדוד רמת CPK קודם לצריכת סטטינים.


אחת הסיבות להתלבטות זו, היא שרמות CPK בדם שונות בקבוצות אתניות שונות, לדוגמה הן גבוהות יותר בשחורים מאשר בלבנים. במצבי של תת-פעילות של בלוטת התריס יש רמות CPK גבוהות יותר, וכן באנשים המקיימים משטר חיים עם פעילות גופנית נמרצת יותר.


יש גם תופעה הידועה כ-hyper CPK-emia בלתי-מודעת או אידיופתית, דהיינו אנשים שתמיד רמת CPK בדמם מוגברת מעל ומעבר למקובל, (רמות של 600-800 יחידות לליטר) בלי שיש כאבי שרירים או תסמיני שריר  כלשהם.


ניטור שגרתי של רמת CPK בדם אינו מומלץ, אלא אם כן מדובר במטופלים שעוד לפני תחילת הטיפול בסטטינים הם סובלים מעייפות שרירים או מכאבי שרירים, שהרי אם רמת אנזים זה גבוהה ייתכן לשקול אם טיפול בסטטינים אמנם מוצדק.


 


כיצד רצוי לנהוג במקרים של מיופתיה בעת נטילת סטטינים בשגרת העשייה הרפואית?


כאשר מטופל הנוטל סטטינים מתלונן על חולשה או על כאבי שרירים, ברור מדוקדק של הרקע הרפואי של המטופל עשוי לסייע באיתור גורם הרלבנטי להופעת המיופתיה.


כמובן שבדיקה גופנית אמורה להתבצע כדי לשלול סיבות אחרות לבעיית השריר.


בדיקות דם צריכות לכלול רמת CPK, ורמת ההורמון TSH שכן תת-פעילות של בלוטת התריס היא סיבה שכיחה לרמת כולסטרול מוגברת, ולרמת  CPK מוגברת, ויש בה לסייע להופעת מיופתיה בטיפול בסטטינים. אם השתן נראה בצבע חום, ורמת CPK מאוד מוגברת, יש לבצע מדידת קראטינין ושתנן (urea) לקבוע תפקוד הכליות, שמא נגרם להן נזק כתוצאה מרבדומיוליזה. למרות שביופסיה של שריר אינה מתבצעת באופן שגרתי להעריך נזק הנגרם מסטטינים לתאי השריר, פתולוג מיומן עשוי להפיק מידע על דרגת הנזק, או על הסיבה למיופתיה, בהתבסס על שינויים אולטרה-מבניים ברמת הבחינה המיקרוסקופית של קרמת העצם הנבדקת.


 


אם כל אלה מצביעים על אפשרות שמדובר אכן בנזק לשריר על רקע הטיפול בסטטינים, יש להפסיק טיפול תרופתי זה, ולעקוב אחר שינוי בתסמינים הקליניים ולהמשיך לנטר את רמת האנזים CPK בדם.


בהמשך, כדאי לשקול לחדש את הטיפול בסטטינים, לבחון שמא המאפיינים של המיופתיה שנחשדה כתוצאה מהטיפול המקורי בתרופות אלה, אכן חוזרים על עצמם.Philip Thompson , חוקר השרירים הידוע מאוסטרליה טוען שרבים מהמטופלים עם כאבי שרירים או עם דלקת שרירים (מיוזיטיס), עשויים להגיב לחידוש הטיפול בסטטינים באופן תקין, דהינו אם יפחיתו אצלם מעט את מינון הסטטינים לא יופיעו שוב תסמיני השריר. אם לעומת זאת, רמת ה-CPK שוב עולה לערכים הגבוהים לפחות פי-10 מהסף הנורמה של אנזים זה, גם אם עלייה זו ב-CPK אינה מלווה בכאבי שרירים, יש להפסיק  את הטיפול בסטטינים, ולשקול טיפול חלופי להורדת רמת הליפידים בדם.


 


מהו מנגנון גרימת הנזק לתאי שריר על ידי סטטינים?


אחת האפשריות היא שהפגיעה בסינתזה של כולסטרול בממברנה של תאי השריר משנה את התנהגות ממברנת תאים אלה.


אפשרות זו נחלשת לאור העובדה שיש מפגעים גנטיים אחדים בהם יש פגם בסינתזה של כולסטרול, ואף על פי כן אין במפגעים אלה תופעה של מיופתיה. מנגנון מוצע נוסף הוא הפגיעה בסינתזה של חומרים המשתתפים סינתזה של כולסטרול, בעיקר גרימת חסר של קואנזים Q10, מה שעלול לגרום לפגיעה בפעילות אנזימטית במיטוכונדריה, מה שעלול לכאורה לגרום לפגיעה ביצירת המולקולות עתירות האנרגיה הידועות כ-ATP.


אך מתברר שלמרות שטיפול בסטטינים מביאים להפחתה ברמת קואנזים Q10 בדם, אין ירידה ברמת קואנזים Q10 ברקמת השרירים.


אפשרות של מנגנון שלישי שהועלתה, היא שהטיפול בסטטינים מביא לחסר של איזופרנואידים (isoprenoids), שהם ליפידים תוצרי האנזים HMG-CoA reductase, שהוא האנזים שמעכבים הסטטינים, וכיוון שאיזופרנואידים מונעים מוות מתוכנת של תאי עצב (אפופטוזיס), ייתכן שמניעת יצירתם על ידי סטטינים מביאה למותם של תאי שריר, ולפגיעה ברקמת השריר.


יצוין, שבשנתיים האחרונות היו פרסומים אחדים שטענו שצריכת קואנזים Q10 במקביל לצריכת סטטינים, שפרה את התחושה, ולכאורה הפחיתה את המיופתיה ואת כאבי השרירים שנגרמים עקב תרופות אלה.


היקף הניסויים המצוטטים ורמתם, אינה מאפשרת להסיק מסקנה נחרצת לגבי יתרון הטיפול בקואנזים Q10, וניסויים ומחקרים נוספים יצטרכו להתבצע לפני שיהיה אפשר להמליץ על האחרון הקשר לטיפול בסטטינים. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים