פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
א) אבחון דורש דרגת חשד גבוהה המבוססת על התבטאויות קליניות: עמילואידוזיס לבבי כולל אי-ספיקת לב, פרפור של פרוזדורי הלב, קצב לב איטי, אי-סדירות של הולכה חשמלית.
בעיות של שרירי השלד כגון תסמונת המנהרה הקרפלית, כאבי גב או היצרות של עמוד השדרה המותני, קרע בגיד הזרוע הדיסטלי, נוירופתיה בגפיים, חולשת שרירים, מעידות ונפילות, קשיים בהסתובבות תוך כדי הליכה, ובעיות בתפקוד אוטונומי כגון אי-סבילות לתרופות להפחתת לחץ-דם, שלשולים או עצירות, ירידה לא מכוונת במשקל, בעיות בקיום זיקפה.
בנוסף לבעיות קליניות כגון עליה ברמת טרופונין בדם כמו גם עליה ברמת BNP (להלן brain natriuretic peptide) המופיעים פעמים רבות בעמילואידוזיס לבבי, אם כי אינן ספציפיות לתרחיש זה. ממצאים שכיחים ב-ECG שמגבירים חשד של עמילואידוזיס לבבי כוללים מתח נמוך של QRS, פרפור עלייתי, והפרעות בהולכה חשמלית.
בדיקת אקו אופיינית לתרחיש האמור, היא התעבות של דופן החדר השמאלי (מעל 1.2 ס"מ), ועליה יחסית בעובי דופן זה (התעבות של המחיצה המפרידה בין העליות (מעל 0.5 ס"מ), דרגה 2 ומעלה של עליה באי-התפקוד הדיאסטולי, וירידה במהירות של זרימת דם בבדיקת דופלר. בדיקה זו בכלי דם בגפיים היא בדיקה המשלבת אולטרסאונד עם דופלר ומאפשרת לברר את מבנה כלי הדם בגפיים ולברר אם זרימת הדם בהם תקינה.
הבדיקה אינה פולשנית ואינה כרוכה בחשיפה לקרינה מייננת. בדיקת דופלר של כלי הדם בגפיים, מתבצעת בחון את זרימת הדם בעורקים ובוורידים של הידיים או של הרגליים אם יש חשד להיצרות בעורקי הגפיים, למשל בשל הצטברות רבדים טרשתיים בדופן העורקים. אלה עלולים לגרום לכאבים ברגליים, בעיקר בזמן מאמץ אם יש חשד לחסימה בוורידי הגפיים, למשל עקב קריש דם. אופיינית הגדלה של עליות הלב ופגיעה בתפקוד שלהן, דליפה פריקרדיאלית, והגדלות בעורק הריאה.
ב) למרות שישנן למעלה מ-36 סוגים של קודמנים של חלבוני עמילואידוזיס, רק תשעה מהם נבנים בשריר הלב, וגורמים לעמילואידוזיס לבבי.
שתי הצורות השכיחות ביותר של חלבוני עמילואיד לבבי שנפגעו בהתקפלות שלהן, הן עמילואידוזיס של immunoglobulin light chain הידוע כ-AL-CM, ועמילואידוזיס של טרנסתירטין או ATTR-CM.
בצורת ה-AL מפגע של תאי פלזמה מייצר שרשרות קלות חד שבטיות של λ או κ, כאשר צורת ה-λ מופיעה ב-75-80% מהמקרים. השרשרות הקלות שעוברות התקפלות פגומה, יוצרות β-pleated sheet במקום שרשרות α-סלילניות. לאחר ההגברה בנסיוב של שרשרות קלות, החלבון שוקע באיברים ומשבש את תפקודם. הכמות השנתית של עמילואידוזיס מסוג AL היא בערך מקרה אחד ל-75,000 אנשים.
עמילואידוזיס מסוג ATTR מתפתח כאשר החלבון טרנסתירטין שעובר התקפלות שגויה, והוא מסונתז בעיקר בכבד ומצטבר בשריר הלב. השכיחות האמיתית של צורת ה- wtATTRאינה ידועה, אם כי היא שכיחה יותר ממה שהיה מקובל בעבר.
על בסיס הנתונים של Cusaden וחב' המספר הגלובלי של wtATTR מוערך כ-5.8 מיליון מקרים בשנת 2019, וההערכה היא שמספר החולים בסוג זה של עמילואידוזיס יגיע בעולם כולו ל-25 מיליון בשנת 2050.
ג) כאשר יש חשד לעמילואידוזיס לבבי, הצעד הראשון הוא לקבוע מציאות חלבון חד-שבטי: חשוב לקבוע את הנוכחות של גאמו-פתיה חד שבטית.
קביעה משולבת בשתן ובנסיוב בשיטת אימונו-פיקסציה אלקטרופורטית של שרשרות קלות חופשיות, היא בעלת רגישות של למעלה מ-99%.
היחס בין שרשרות קלות חופשיות של κ ו-λ הוא חשוב במיוחד במטופלים עם מחלת כליות כרונית, שכן הפינוי של שרשרות חופשיות מתבצע דרך המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית והכליות.
העובדה ששרשרות קלות חופשיות מסוג κ נוצרות בקצב גבוה יותר מזה של שרשרות קלות חופשיות מסוג λ, גורמת לכך שהכליות מפנות באופן יעיל יותר שרשרות קלות חופשיות מסוג κ.
לאחר זיהוי של נוגדנים א-נורמליים יש צורך באבחון של רקמות מקרים של עמילואידוזיס מסוג AL. ניתן לבצע זאת על ידי ביופסיה של מח העצם שהיא בעלת רגישות של 80-90%, ומייתרת את הצורך לבצע ביופסיה של האיבר.
למרות שגאמו-פתיה חד-שבטית מצביעה על עמילואידוזיס מסוג AL, התרחיש הידוע כ-MGUS או Monoclonal Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance מופיע גם בעמילואידוזיס מסוג ATTR.
ד) סינטיגרפיה לבבית אמורה לשמש להערכה של תרחיש של עמילואידוזיס מסוג ATTR. מדובר בבדיקה שמציגה את הפיזור של נותב רדיואקטיבי בחלק של הגוף. התרשים המתקבל נקרא סינטיגרם, והוא נוצר על-ידי רישום ניצוצות אור שנפלטים על-ידי סינטילטור כאשר הם נתקלים בקרינה בעוצמות שונות. איזוטופים שונים יכולים לשמש לסינטיגרפיה לבבית, כולל 99mtechnetium pyrophosphate, T-PYPל 99mTc 3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid (להלן 99mTc-DPD ו-mTc-hydroxymethylenediphosphonate99 (להלן mTc-HMDP. 99). בארה"ב המותג היחיד הזמין לזיהוי עמילואידוזיס מסוג ATTR הוא 99mTc-PYP.
ה) כלים אבחוניים לעמילואידוזיס לבבי כוללים MRI לבבי, ביופסיה לבבית וגישה גנטית: ממצאים של MRI לבבי, כוללים הגברה בעיבוי של דופן הלב, והגברה במסה הלבבית, ואם מדדים אלה נשללים, מדובר בסיכון קטן לעמילואידוזיס לבבי.
ביופסיה אנדו-מיוקרדיאלית היא סטנדרט הזהב לזיהוי עמילואידוזיס לבבי, והיא מומלצת במצב בו יש סריקה חיובית של 99mTc-PYP.
בכל המטופלים עם חשד ל-AL amyloidosis, נחוצה ביופסיה רקמתית לקביעת הנוכחות והסוג של העמילואיד.
ביופסיה של מח עצם של ה-ilial crest (רכס הכסל, רכס הנמצא על קו העליון של עצם האגן והוא הגבול של תחל ואחז של רצועות שרירים וגידים), המבוצעת ביחד עם שאיבת שומן תת-עורי בטני, יכולים לזהות עמילואיד ב-80% מהמקרים. ביופסיה של מח העצם היא בעלת רגישות נמוכה לזיהוי עמילואידוזיס מסוג ATTR. באופן אופייני, בדגימות ביופסיה ניתן לזהות פיברילות של עמילואיד על ידי צביעה חיובית של Congo red ו-green birefringence (השתברות כפולה, או פיצול קרן אור לא מקוטבת לשתי קרניים מקוטבות) תחת אור מקוטב.
הרקמה מאופיינת על ידי גישה אימונו-היסטוכימית או על ידי .mass spectrometry הרגישות והספציפיות של סיווג העמילואיד על ידי אימונו-היסטוכימיה היא נמוכה, אך מחקר מצא ששילוב של laser microdissection ביחד עם tandem mass spectrometry הוא בעל רגישות וספציפיות של 98% לזיהוי סוג העמילואיד. בדיקה גנטית מומלצת במקרים של זיהוי עמילואידוזיס מסוג ATTR.
החלבון TTR מקודד על ידי הגן הנמצא על כרומוזום 18, ומועבר במתווה אוטוזומלי-דומיננטי.
ב-AL amyloidosis תא פלזמה ומרכיב ה-light chain מייצרים עותקים מדויקים של עצמם, באופן שאינו מבוקר. השרשרות הקלות נעות בצירקולציה ויכולים לשקוע בכל איבר.
AL amyloidosis יכול לחפוף עם סרטני מח העצם כגון multiple myeloma. יחד עם זאת, רוב המטופלים עם AL amyloidosis אינם חופפים עם סרטני מח העצם. הטיפול במקרי AL amyloidosis מתמקד בהתנהלות התסמינית של המחלה, כמו גם בדיכוי יצירה נוספת של שרשרות קלות, בדרך כלל בשילוב של כימותרפיה ואימונו-תרפיה.
לעתים, השתלת תאי גזע מתבקשת עם כימותרפיה, אך זה בדרך כלל אינו טיפול מועדף, בגלל ההתקדמות והיעילות של כימותרפיה ואימונותרפיה בלבד.
ATTR או עמילואידוזיס מסוג transthyretin הגורם לסוג עמילואידוזיס זה: Transthyretin (להלן TTR) הוא חלבון שנמצא באופן נורמלי בכל אדם, והוא משמש כנשא של חלבונים אחרים בדם, כולל הורמון התירואיד וויטמין A.
TTR מורכב בדרך כלל מארבעה חלקים, והוא טטרמר במבנהו. בתרחיש של ATTR amyloidosis, הטטרמר נעשה בלתי יציב ומתפרק לארבעה מונומרים, השוקעים באיברים שונים ופוגעים בתפקודם.
ישנם 2 סוגים של ATTR amyloidosis: הסוג התורשתי hATTR וסוג ה-wild type) wtATTR) בסוג התורשתי מיוצרת גרסה לא נורמלית של חלבון TTR כתוצאה ממוטציה. סוג זה של עמילואידוזיס יכול לעבור בתורשה בקרב בני המשפחה. סוגי מוטציות רבות התגלו ב-ATTR amyloidosis, ואלה קובעות את מהלך המחלה, וכן את זהות האיבר הנפגע.
ברוב המקרים של ATTR amyloidosis האיברים הפגועים הם הלב והעצבים. בסוג ה-wtATTR amyloidosis גרסה נורמלית של חלבון TTR מאבדת את יציבותה באנשים מבוגרים. סוג זה של עמילואידוזיס פוגע בעיקר בלב.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
28/04/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
