חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על LEPTIN ומנגנוני ההשמנה, הרעב והשובע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

על LEPTIN ומנגנוני ההשמנה, הרעב והשובע

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחקרים בקרב תאומים ומשפחות גדולות במרוצת השנים הביאו למסקנה שהנטייה להשמנה
(obesity) מקורה בגנים מסוימים ובהתאם מדובר בנטייה תורשתית. ואעפ”כ מקובל שאופי החיים המודרניים תורם את חלקו בנושא ההשמנה באכילת-יתר ובמיעוט פעילות גופנית, וכך פועל מאזן הקלוריות לרעתנו. אגב, גם קומתו של האדם המודרני, הנמצאת בקו עליה מַתְמיד, מושפעת בדומה ממאפיינים גנטיים, אך גם תזונתיים: החייל הממוצע שהשתתף במלחמת האזרחים בארה”ב בשנת 1865, גובהו היה 1.62 מ`, והוא היה חש נחות אם היה ניצב היום ליד נחת של צי ארה”ב המתנשא לגובה הממוצע של 1.78 מ`. הדור ההולך ואינו פוחת, בקומתו.

Jeffrey Friedman מאוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק הוא שגילה בשנת 1994 את הלפטִין, ההורמון הראשון שזוהה הקשור למאזן ההשמנה בגוף, ועורר עניין עצום ותקווה שניתן להשתמש בו לגרום להרזיה יעילה של אנשים שמנים. המחקר נעשה אמנם בעכברים, אך העניין כמובן התגבר ב- 1997 כשהופיע בכתב העת Nature הדיווח המרתק על 2 בנות-דוד אנגליות שהיו שמנות באופן יוצא דופן: אחת מהשתיים בת 9 שנים, שקלה 91 ק”ג ובת הדוד לא פגרה בהרבה. בשתיהן התגלתה מוטציה בקודון המביא ליצירת לפטין, ובהתאם רמתו בדמן הייתה נמוכה ביותר. לכן התחילו לטפל בילדות אלו בלפטין, ומשקל גופן פחת באופן דרמטי למשקל המקובל בילדות בגילן. מעניין לציין, שלפני הטיפול בלפטין, הילדה בת ה- 9 נהגה לאכול ארוחה ממוצעת גדושה ב- 1100 קלוריות, המהווה בערך מחצית מכמות הקלוריות המומלצת במזונו של מבוגר ליום שלם. לאחר מספר בודד של הזרקות לפטין חלה ירידה של כ- 84% בצריכה הקלורית לארוחה, וילדה זו הסתפקה מכאן ואילך ב- 180 קלוריות לארוחה, בדיוק כמות צריכת האנרגיה האופיינית לגילה. בהמשך אמנם נמצא שב- 5.5% מהילדים המאוד שמנים נמצאו פגמים בגנים הקשורים להשמנה הממוקמים על כרומוזומים 2, 5, 10, 11 ו- 20. התחושה הברורה לחשיבות רקע גנטי להשמנה מתבררת מהעובדה ש- 10% מכלל הילדים המאוד שמנים בהם לא נמצאו המוטציות המסוימות בכרומוזומים שצוינו, נולדו למשפחות עם שיעור גבוה של נשואי דודנים בהן רמת הפגמים הגנטיים גבוהה במיוחד.

מתרבות הראיות שתחושות התיאבון והשובע נמצאות בשליטה של 2 מנגנונים: קיים פיקוח קצר-טווח הקובע כמה נאכל ביום מסוים, ובמקביל קיים מנגנון המפקח בטווח של חודשים ושנים. בטווח הקצר פועלים שני הורמונים פפטידיים הנוצרים במערכת העיכול: האחד הידוע כ-ghrelin נוצר בקיבה והאחר-PYY מקורו במעי. לעומתם לפטין, ובמידה פחותה יותר אינסולין מפקחים על יציבות המשקל לטווח הארוך. יש גם התקדמות בהבנת אזורי המוח הקולטים את פעילויותיהם של ארבעת ההורמונים האמורים, ושיגור אותות לגוף המווסתים את כמות המזון שהוא אמור לקלוט, ואת כמות האנרגיה שניתן להוציא בפעילות גופנית. כך נמצא למשל האזור הקרוי ARC) arcurate nucleus) הממוקם בתחתית ההִיפותָלָמוס המוחי. ה-ARC מכיל 2 סוגים עיקריים של תאי עצב, בעלי פעילות מנוגדת. שפעול של סוג נירונים אחד מביא לייצור של 2 נירוטרנסמיטורים פפטידיים המעודדים את התיאבון ומפחיתים את רמת המטבוליזם בגוף. שני פפטידים אלה קרויים: NPY או neuropeptide Y ו-AgRP או agouti-related peptide. לעומתו, קבוצת הנירונים המנוגדת בפעולתה, ידועה כ-POMC/CART, גורמת לשחרורו של ההורמון alpha-MSH או alpha-melanocyte stimulating hormone, המדכא תיאבון ואכילה. כאשר מאגרי השומן בגופנו קטֵנים ומתמעט ייצור לפטין בתאי השומן, משופעלים דווקא הנירונים בצמד NPY/AgRP, ומדוכא צמד הנירונים POMC/CART וכך מתגבר התיאבון והמשקל עולה. והיפוכו של דבר כאשר מתמלאים מאגרי השומן, עולה רמת לפטין בדם והוא מביא לעיכוב של הנירונים NPY/AgRP ולשפעול מערכת POMC, מה שיביא לאיבוד משקל.

וכיצד משדרים שני זוגות הנירוטרנסמיטורים שהוזכרו את המסר לגוף בדבר “הגיע הזמן לאכול” או שמא “הפסקת-אכילה”? המסרים נשלחים דרך מרכזי מוח נוספים המנקזים את האותות אל אזור הממוקם בגזע המוח והידוע כמרכז השובע NTS או nucleus tractus solitarius, ומשם יורדים איתותי האכילה או הצום לשאר חלקי הגוף. מחקרים בלתי-תלויים שנערכו בארה”ב ובצרפת הראו שלמעשה מספר האנשים שיש להם מוטציות בייצור לפטין או בקולטנים המוחיים ללפטין, קטן ביותר. לעומת זאת, הרבה יותר שכיחים המקרים בהם נמצאו מוטציות בקולטן להורמון alpha-MSH הקשור לדיכוי התיאבון והאכילה. הנתונים והידע המצטברים מהבנת המערכת המורכבת הזאת של 4 הורמונים הפועלים במוח ושולטים על הרגלי האכילה שלנו, אמורים דווקא להסב מפח-נפש לאלה מאתנו המעונינים בעיקר להפסיד ממשקלם. מערכת הפיקוח על מאזן הקלוריות שלנו נוטה באופייה להגן יותר מפני איבוד משקל, מאשר מפני עלייה במשקל. הדבר לבטח מבטא התפתחות אבולוציונית היסטורית, שבה עד לעת האחרונה, חוסר מזון ורעב הטרידו את האנושות, והסכנה לא נשקפה דווקא מאכילת-יתר.

אכזבה מסוימת השתררה לאחר סדרת ניסויים בהם טופלו אנשים שמנים מאוד בלפטין, בלי שהרזייה צפויה באה לביטוי. שהרי לא כמו בעכברים או בבני אדם בהם מוטציה בגן ללפטין גורמת לחסר שלו, רוב האנשים השמנים מכילים בדמם רמות לפטין שהן אף גבוהות מן הממוצע, שכן ייצורו בתאי השומן שלהם נורמאלי לחלוטין. מסיבות שאינן מובנות עדיין, אנשים שמנים אלה עמידים ואינם מגיבים לפעילות הלפטין. יש חוקרים הסבורים שאולי תפקידו העיקרי של לפטין הוא בהגנה מפני איבוד משקל בתקופת רעב וחסר מזון, ולא בפני עלייה במשקל בתקופות שפע. לכאורה, כאשר מאגרי השומן באדם מתדלדלים, כך מתמעט ייצורו של לפטין, מה שמביא להגברת התיאבון, ולהקטנת רמת המטבוליזם בגוף. המצב ההפוך לעומת זאת לא מתרחש: מעבר לנקודה מסוימת, הגדלת ייצור לפטין אינה מביאה בהכרח לעיכוב התיאבון או להגברת המטבוליזם, שכן הגוף בעיקר מגן על עצמו מפני רעב-עד-מוות.

הבולמוס שאחז בחוקרים בתחום רפואי “מעורר תיאבון” זה, מפתיע ומלהיב. המחשבה שעד שנת 1994 בה התגלה הלפטין, נושא הבקרה ההורמונאלית של ההשמנה היה כה רזה ומדולדל, ממש מטרידה. אך מאותה נקודת זמן, מתגלים ללא הרף פפטידים חדשים, שמקורם בעיקר במערכת העיכול אך השפעתם כמקובל לגבי הורמונים, באזורי מטרה מרוחקים, כגון המוח. כך למשל נכנס ל”ארוחה” שלנו מרכיב נוסף המוכר כ-CCK או cholecystokinin, שאחת מצורותיו פפטיד חלבוני קצר (8 חומצות אמינו) המיוצר במעי ומועבר דרך מסילת אחד העצבים הארוכים בגופנו ה-Vagus (העצב התועה), אל מרכז השובע, NTS, במוח. מסתבר שהפפטיד CCK אינו מְתָאֲבֵן, אלא דווקא מְדָכא תיאבון. וכמו שמקובל לגבי כל כך הרבה תגליות לגבי מנגנונים ביוכימיים בגוף האדם, גם כאן האבחנה הראשונית נעשתה בחיית ניסוי. פסיכיאטרים באוניברסיטת Johns Hopkins בבלטימור התמקדו במחקריהם בנושאי תיאבון ואכילה בחולדה מהזן OLETF, שיש לה פגם גנטי מעניין: חולדה מסוימת זו מרבה לאכול, ומתקשה להגיע לשובע, וכך היא שמנה במיוחד ואף סובלת מסוכרת על רקע השמנה פרועה זו. והסתבר שלחולדה זו חסרים הקולטנים לפפטיד CCK, וכיוון שכך בהיפותלמוס של חולדה זו יש התבטאות מוגזמת של NPY או neuropeptide Y שהוזכר למעלה כאחד משני הנירוטרנסמיטורים המוחיים המגבירים תיאבון. וכך התבוננות פסיכיאטרית על מנהגי האכילה של חולדה כרסתנית, מביאה לגילוי מנגנון נוסף על בקרת התיאבון באדם.

ונראה שנושא זה אף גירה את תאבונם של פסיכולוגים מאוניברסיטת פרינסטון המדווחים בפברואר 2003 בכתב העת החשוב Brain Research עוד נתונים על תפקיד ה-CCK בנושא השובע. וכמו שמקובל בעידן זה במחקר הרפואי, בו אין דבר שהוא קבוע יותר מן הארעי, עולים על בימת “הרעב והשובע” שחקנים חדשים. אנשי פרינסטון הזריקו לאחד מגרעיני ההיפותלמוס במוחות של חולדות את הנירוטנסמיטור החשוב סרוטונין, או את הפפטיד CCK, מה שהביא לדיכוי תאבונן של החולדות. וכאן אנו מגיעים לדופאמין, הנירוטנסמיטור החשוב במוח שמייחסים חלק מתחושות ההנאה שיש המפיקים מעישון למשל, או מצריכת סמים אחרים. נראה שסרוטונין ו-CCK משפיעים באופן דומה על הקטנת ההפרשה של דופאמין באזור המוחי הידוע כ-nucleus accumbens, אך לעומת זאת, הם מגבירים הפרשה מוחית של אצטיל-כולין הידוע כחומר מדכא אכילה ויוצר תחושת שובע.

עתה, משעלו החוקרים על עקבותיו של לפטין, הם מלקטים פרורי מידע על שפע השפעותיו בגוף, ונראה שאין בפרורים אלה להשביע את תאבונם. בתחילת 2002 הופיע ב-Nature מאמר מקבוצתה של Kahn שמצאה שלפטין גורם בתאי השריר לעיכוב האנזים acetyl coenzyme A carboxylase, שהוא אנזים מפתח בסינטיזה של שומנים. בכך מסיט הלפטין מסלול שאמור היה להביא ליצירת שומן למסלול חמצוני המחמצן חומצות שומניות ליצירת אנרגיה בשריר, ומונע אגירת אותן חומצות שומן. התוצאה המיידית מביאה כמובן להרזיה. אך גם Friedman עצמו, מגלה הלפטין, לא נח על זרי התהילה. כמו ש-Kahn מצאה השפעה של לפטין בתאי שריר, מוצא פרידמן השפעה של לפטין בדיכוי אנזים מסוים דווקא בכבד. אנזים אחרון זה מוכר כ-SCD-1 או stearoyl-CoA desaturase-1, ובדיכוי פעילותו על ידי לפטין מתגברים שעורי הפעילות המטבולית, מתגברת צריכת אנרגיה, ונמנעת אגירת שומן בכבד. וכך נראה שפעילות ההורמון לפטין, המיוצר התאי שומן, היא בעל השפעה על המוח, אך גם בתאי שריר ובתאי כבד, ולא נתפלא לגלות בעתיד פעילויות ומנגנוני פעילות נוספים של הורמון מרתק זה, שנחשף רק בשנים האחרונות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים