על Gout גאוט, צינית, פודגרה או שיגדון: ארבע שמות אך הכאב הוא אחד

פרופ' בן-עמי סלעף מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אלא אם כן חוויתם מיד ראשונה, ואולי לעתים קרובות יותר מרגל ראשונה, את הכאב החד, הפולח והבלתי נסבל במפרקים, או שמא אתם מכירים מקרוב מאן דהו הסובל מצינית (gout), אתם עלולים לשגות שזו מחלה ארכאית, שהטרידה פעם אנשים שמנים ודשנים דוגמת המלך הנרי ה- VIII או בנג'מין פרנקלין, אך אינה אקטואלית כל כך בימינו אלה.

אפילו שמה של המחלה- gout, נשמע עתיק יומין ואף לא מדעי, שכן הוא נגזר מהמילה הלטינית gutta, שפירושה "טיפה", שריד לדעה המעט קדומה של הרופא הרומי הדגול גלניוס, שהמחלה נגרמת מטפטוף טיפות "נוזל רע" שיש בו תערובת של "ארבעה נוזלי גוף" וביניהם שתן אל תוך המפרקים, בעיקר של האצבעות אך גם במרפקים.

אך צינית היא עדיין מחלה מאוד אקטואלית ולאו דווקא "מחלתם של אנשים עשירים, סובאים ובעלי בשר", המרבים באכילת מזון עתיר בחלבונים ושומן ובשתיית אלכוהול.

יחד עם זאת מוּסכמה עממית אחת נותרה בעינה והיא בהחלט נכונה: gout היא בעיקר מחלתם של גברים, כאשר 87% מהלוקים בה הם אכן גברים, וניתן לקבוע שהיא אמנם שכיחה יותר בין גברים שמנים. זו בהחלט מחלה שכיחה יחסית, המתגלה מדי שנה בכ-3.4 מיליון גברים בארה"ב, מה שהופך אותה למפגע השכיח ביותר של דלקת פרקים שיגרנתית בגברים מעל גיל 40 שנה. נראה אף שמספר האמריקנים המאובחנים עם צינית נמצא דווקא בעלייה, בחלקו בגלל מגפת השמנת היתר.

אך בשנים האחרונות מורגשת עליה במספר המאובחנים עם צינית בקרב נשים בגיל המעבר או קשישות יותר, ועל פי סקר של Choi מבית ספר לרפואה של אוניברסיטת בוסטון שכיחות המחלה בקרב נשים היא של 3.5% בגיל 60 עד 69, והיא עולה ל-4.5% בנשים בנות 70 עד 79, ומגיעה ל-5.6% בנשים מעל גיל 80 שנה.

תוצאות סקר זה שהתפרסמו באפריל 2010 ב-Arthritis & Rheumatism, מצאו 104 מקרי צינית בקרב 2,476 נשים נסקרות (4.2% ) לעומת 200 מקרים בין 1,951 גברים (10.2%). מחקר זה מצא שבנוסף לרמה מוגברת של חומצת שתן (uric acid) שהיא הגורם העיקרי להופעת צינית, גורמים נוספים העלולים להגביר את הסיכון לחלות במחלה הם גיל מתקדם, השמנת-יתר, צריכה מוגברת של אלכוהול, שימוש בתרופות מְשַתנוֹת (diuretics), ויתר לחץ דם.

צינית עלולה להופיע בשכיחות גבוהה יחסית גם במושתלי איברים, המטופלים בציקלוספורין לדיכוי מערכת החיסון ומניעת דחיית השתל, שכן תרופה זו מתבררת כמגבירה את הופעת צינית.

צינית היא אחת ממספר מפגעים הניתנים לטיפול של תופעת הגג הידועה כדלקת מפרקים (arthritis), הכולל מספר לא מבוטל של מצבים.

מעניין שצינית תוארה לראשונה בפפירוסים מצריים כ-2,500 שנה לפני הספירה, ומי-אם-לא היפוקרטס היווני אבי הרפואה, תאר את תסמיניה לפני כ-2,350 שנה.

אך התיאור הויזואלי הראשון שלה נעשה בשנת 1676, כאשר אבי המיקרוסקופיה ההולנדי אנטוני ואן-לוונהוק, הדגים לראשונה בבחינה מיקרוסקופית את צורת הגבישים האופייניים של חומצת שתן בנוזל מפרקי של חולה בצינית.

בכל אותם אלפי שנים של קיום מחלה זו, הגורם לה לא השתנה: הצטברות של חומצת שתן ברמה גבוהה בדם, ובעקבות כך בנוזלי גוף אחרים כולל הנוזל הסינוביאלי של המפרקים בצורת מלח חד נתרני של חומצת שתן (monosodium urate). חומצת השתן היא תוצר פסולת של חילוף-חומרים של פּוּרינים (purines), מולקולות המהוות חלק מהנוקלאוטידים הבונים את חומצות הגרעין DNA ו-RNA, ולכן מובן בעליל שפּורינים הם חלק בלתי נפרד מכל תאי הגוף המכילים גרעין.

בתנאים נורמאליים בגוף מתפרקים ללא הרף תאים ונוצרים תאים חדשים, ומשתחררים פורינים מחומצות גרעין ועוברים חילוף חומרים, וחומצת השתן הנוצרת מופרשת בשתן באופן שרמתה בדם נמוכה יחסית.

לשם השוואה נציין שהתחום הנורמאלי של רמות uric acid בדם הם 4.0-8.0 מיליגרם לדציליטר, ואילו בשתן תחום ריכוזי uric acid הוא 250 עד 750 מיליגרם ל-24 שעות, המתאים לכ-18 עד 54 מיליגרם לדציליטר שתן, בתנאים של דיאטה ממוצעת. אך חלק מהגברים בעיקר, עלולים לסבול מפגיעה גנטית או מפגיעה כלייתית שתביא לעלייה ניכרת ברמת חומצת שתן בדם. ב-90% מהמקרים מצב זה נגרם כיוון שהכליות אינן מפרישות  חומצת שתן באופן תקין, ובעשירית מכלל המקרים הגוף מייצר כמויות גדולות מעבר למקובל.

מכיוון שעודף חומצת שתן נוטה להתגבש ליצירת גבישים, לאלה יש השפעה בהופעת תהליך דלקתי המופיע לרוב ללא אזהרה מוקדמת במפרק אחד או יותר, מופיע הכאב האופייני כמו גם תסמינים נוספים.

התקף חריף של צינית מתרחש כתוצאה מהתגובה הדלקתית לגבישים הנוצרים בנוזל המפרק, ותגובה זו מתרחש על ידי הסננה מקומית של גרנולוציטים הבולעים את הגבישים, וזאת לאחר שנויטרופילים בולעים את הגבישים הקטנים יותר בתחילת היווצרותם.

דלקת מגייסת תאי דם לבנים נוספים לאזור המפרק המודלק, מה שמגביר את התהליך הדלקתי. למרות שהגבישים מופיעים בעיקר במפרקים, הם עלולים להצטבר גם באוזן החיצונית, בעור הסמוך למפרקים וכמובן גם ביצירת אבני כליות על בסיס מלחי חומצת שתן.

גבישים מסוימים אלה יכולים להיווצר בטמפרטורה נמוכה יחסית, ולכן הם עלולים להופיע באוזן החיצונית וברקמות גוף סמוכות לעור הנחשפות לקור.

יחד עם זאת נדיר שצינית פוגעת בעמוד השדרה, בירכיים או בכתפיים. לא כל אלה שבדמם נמצא באופן כרוני רמת חומצת שתן גבוהה (מצב הידוע כ-hyperuricemia) מפתחים צינית, וגם אם בדיעבד מתפתח אצלם מפגע זה, הדבר התרחש אחר שנים רבות ללא תסמינים. אמנם בדרך כלל עצת הרופא לאלה עם רמת חומצת שמן גבוהה בדמם להפחית ברוב המקרים במשקלם, אך hyperuricemia כשלעצמה בדרך כלל אינה מטופלת בתור שכזו.

כאשר האפידמיולוג Choi עבר על נתוני מחקר הגברים העוסקים במקצועות הרפואה שהתנהל בהרווארד, הוא איתר במעקב שנמשך 12 שנים בין אלפי המשתתפים במחקר זה 730 גברים עם צינית.

העובדה שרובם הגדול של חולי צינית במחקר זה היו עבי-בשר התאימה לאב-טיפוס המקובל של צינית כמחלת אנשים שמנים. אכילת כמויות גדולות של בשר ופירות-ים, וקינוח רב באלכוהול מעודדים את הופעת צינית.

לחובבי הבירה המושבעים נציין שיותר משתי אתנחתות של גביעי בירה קרירה ומבעבעת מדי יום, מגדילות פי-2.2 את הסיכוי להתרחשות התקף צינית בהשוואה לנמנעים מבירה, והדבר בהחלט סביר כיוון שבירה מכילים כמות משמעותית של פורינים.

אך מסתבר שגם חובבי משקאות קלים מכילי סוכר הלוגמים אותם בכמויות גדולות נמצאים בתסריט דומה

צריכה מרובה של פרוקטוזה עלולה  אף היא לעודד הופעת צינית, שכן uric acid היא אחד תוצרי המטבוליזם של סוכר זה וצריכתו המרובה מביאה לעלייה ברמת חומצת השתן בדם. פרוקטוזה, או סוכר הפירות, נמצא בריכוז גבוה ברבים מהפירות המתוקים הטובים לבריאות שלנו, ואין כמובן כל רמיזה להמעיט באכילת פירות.

אך חלק לא מבוטל של פרוקטוזה בדיאטה האמריקנית העכשווית מגיע מסירופ תירס (שמחציתו גלוקוזה ומחציתו פרוקטוזה) המשמש בתעשיית המזון להמתקת משקאות קלים.

יתר לחץ דם מהווה גורם סיכון חשוב נוסף להופעת צינית. כאן יש בעייתיוּת מסוימת שכן חלק מהטיפול להפחתת יתר לחץ דם הוא על ידי מתן תרופות מְשַתנות (דיורטיקה), והאחרונות דווקא מעלות את רמת חומצת השתן בדם.

ראוי לציין שצינית אינה נחשבת מחלה עם רקע משפחתי-תורשתי, ולרוב אלה הלוקים בצינית לא ידוע על סיפור משפחתי דומה.

תסמינים וסיבוכים:

התקפי צינית כפי שכבר נאמר מתרחשת בדרך כלל באופן פתאומי, בדרך כלל במפרק אחד. תוך שעות מתחילת הכאב המתחיל בדרך כלל בשעות הלילה, הוא יחמיר עד היותו עז, כאשר המפרק מתנפח, מאדים או נראה סגלגל והופך חם במגע.

המפרק שבבסיס הבוהן ברגל הוא לעתים תכופות נקודת התקף צינית ראשונה, אך גם הברכיים, הקרסוליים, והמפרקים שבין עצמות קטנות אחרות המרכיבות את כף הרגל, יכולות להיות מטרה להתקפים אלה.

אנשים שכבר סובלים ממחלת מפרקים ניוונית (אוסטיאו-ארתריטיס), צורת דלקת המפרקים השכיחה ביותר, בדרך כלל יחוו את ההתקף הראשון של כאבי צינית במפרקי האצבע.

אחת התעלומות בהבנת המחלה היא בכך שהתקפי כאבים אלה בדרך מתפוגגים לחלוטין ימים אחדים הופעתם, מה שמקל באבחנה מבדלת בין צינית לבין סוגי דלקת מפרקים שגרונתית אחרים. אפילו ללא טיפול, יש לעתים שהלוקים בהתקף צינית ראשון , לא יסבלו מהתקף נוסף משך שנים. אך לעומת זאת, יש גם סיכון שהתקפים אלה יחזרו תוך החמרתם, באופן שנעשה תכוף יותר, ואף נמשך פרקי זמן ארוכים יותר.   

במקרים האחרונים, באנשים מסוימים תתפתח צינית קשה וכרונית הגורמת לעיוות הידוע כ-tophi, שאלה גושים קשים של גבישי מלחי חומצת השתן המתפתחים מתחת לעור סביב המפרקים, הגורמים לשחיקה של רקמת העצם הסמוכה וגורמים לכאבים קשים.

גושי tophi אלה עלולים להופיע גם בכליות ובאיברים נוספים כמו מתחת לעור האוזן, ולעתים גושי tophi אלה בכפות הידיים או הרגליים, עלולים לבקוע בהיעדר טיפול נאות, תוך הפרשת גבישים גיריים-לבנבנים אופייניים. אך גושי tophi אלה פחות שכיחים בימינו, בשל הטיפולים התרופתיים הקיימים המונעים הגעה לרמות גבוהות שח חומצת שתן בדם, ואך נוטים להתכווץ בעקבות טיפולים אלה.

אבני כליה על רקע חומצת שתן, הם סיבוך של צינית כתוצאה מנטיית חומצת השתן להתגבש במערכת הובלת השתן, ליצירת אבנים.

לעתים נדירות אבנים אלה נוצרים ממש בכליה והם מקור לבעיות כליה קשות.

 אך כמו במקרה של גושי ה-tophi, הטיפולים המודרניים בדרך כלל מונעים או שולטים על יצירת אבני כליות.

צינית נכרכת גם בסיכון גבוה יותר להתקפי לב, שכן רמות גבוהות של חומצת שתן בדם משפיעה על החלקלקות של הדופן הפנימית של כלי הדם, ומסייעת לטסיות הדם (תרומבוציטים) להיצמת, ויצירת קרישי דם הופכת קלה יותר.    

אבחון

צינית בדרך כלל מאובחנת על בסיס התסמינים המובהקים שלה ובדיקה של המפרק.

כמובן שרמה גבוהה במיוחד של חומצת שתן בדם, תסייע לאשש את האבחון.

אך מסיבות לא ברורות, רמת חומצת שתן בדם יכולה להיות נורמאלית, ולעתים אף נמוכה מריכוזה הממוצע בדם, ממש בשעה שהנבדק בעיצומו של התקף צינית. לכן בדיקת דם בעיתוי זה אינה מהווה מדד אבחוני אמין.

לעתים ישאב הרופא בעזרת מחט נוזל מהמפרק התפוח והכואב, ובחינה במיקרוסקופ אור-מקוטב תסייע בזיהוי גבישי חומצת שתן האופייניים כשצורת הגבישים כמחטים משוננות.

יש מספר מצבי של דלקת מפרקים שגרונתית הנגרמים על ידי גבישים מסוגים שונים, לכן הבחינה המיקרוסקופית שלהם חיונית. לדוגמה, ישנו מצב הידוע כצינית מדוּמה (pseudogout), שאף הוא מתאפיין בהתקפי כאבים במפרקים, אלא שסיבתו היא התרבצות של גבישים של סידן פירופוספאטי, והיא בדרך מתרחשת באנשים עם רמת סידן גבוהה בדם, שעלולה להיגרם ברמות גבוהות של PTH (הורמון פאראתירואידי), במצבים של רמות ברזל גבוהות במיוחד או באלה עם רמות מגנזיום נמוכות בדמם.

כאן חיוני להבדיל בין צורת הגבישים השונה, וניתן אף בצילום רנטגן לעשות אבחנה מבדלת, שכן בניגוד לגבישי חד-נתרו אוראטי בנוזל מפרקי הנשאב מהמפרק התפוח, גבישים של סידן פירופוספטי חוסמים קרני X, וייראו בצילום כמשקעים לבנים.

הטיפול בשעת התקף:

במטרה להפחית באופן מיידי את עוצמת הכאב, ניתן ליטול את אחת התרופות לשיכוך כאבים ממשפחת נוגדי הדלקת הלא-סטרואידיים (NSAID) דוגמת diclofenac (שם מותג Voltaren), או ibuprofen (שם מותג Advil או Nurofen) וכן indomethacin (שם מותג Indocin).

לאלה שאינם סובלים תרופות אלה, חלופה תהיה בנטילת קולכיצין, תרופה קלאסית למקרי צינית מזה דורות רבים, שמביאה להרגעת הכאב עד 24 שעות, והיעלמותם תוך 3 ימים. אך יש כאלה שתופעות הלוואי של שלשולים קשים יכבידו על נטילת התרופה בגלולות ואצלם ניתן לתת אותה בעירוי לווריד. במקרים שגם חלופת קולכיצין נשללת, טיפול אפשרי הוא בנטילה פומית של קורטיקו-סטרואידים דוגמת פרדניזון, או בהזרקת הסטרואיד ישירות למפרק המודלק.   

טיפול מונע התקפים:

שינויים באורח חיים כגון הורדה במשקל, שתיית נוזלים רבים אך הפחתה במנת האלכוהול הנצרך, ובעיקר הימנעות מבירה, היו ועודן עצות מקובלות.

קיצוץ במנות הבשר ומאכלי הים, והגדלת חלקם בדיאטה של מוצרי חלב דל שומן, הן עצות מקובלות.

אלה הסובלים מיתר לחץ דם ונוטלים תרופות להגברת השתן, צריכים לשקול נטילת תרופות חלופיות להפחתת לחץ הדם.

כיוון טיפולי אחר הוא בתרופות שנועדו להפחתת רמת חומצת השתן בדם, אלא שנטילת תרופות אלה בדרך כלל מותנית בהמשך הטיפול בהם לזמן בלתי מוגבל, שכן נטילתם לסירוגין עלול לעודד ולגרות התקפי צינית תכופים.

הרופאים התומכים בטיפול האחרון מסכימים שהקריטריון לנטילתן הוא שהמטופל יסבול מהתקפים יחסית תכופים (3 התקפים בשנה), מהתקפים חמורים במיוחד שאינם ניתנים לשליטה, צינית עם נטייה ליצירת אבני כליות, או התקפים הפוגעים בעת ובעונה אחת במספר מפרקים. היבט משמעותי אחר בהקשר של טיפול בתרופות המפחיתות את רמת חומצת השתן, הוא שלא ניתן להתחיל בטיפול בתרופות אלה במהלך התקף צינית, כיוון שאז ההתקף עלול אפילו להחמיר.  

אחת התרופות המקובלות היא allopurinol (שם מותג Zyloprim, אך גם Alloril ו-Zyloric) המשמשת מאז 1964 כתרופת קו-ראשון להפחתת רמת חומצת שתן בדם, כיוון שניתן להשתמש בה רק אחת ליום.

אלופורינול היא איזומר מבני של היפוקסנטין, שהוא פורין טבעי בגוף, ובגלל הדמיון במבנה

התרופה מהווה מעכב של האנזים xanthine oxidase, המחמצן בגוף את היפוקסנטין, והופך אותו לקסנטין, כאשר האחרון הופך בהמשך לחומצת שתן (uric acid).

כיוון שאלופורינול, אינה תרופה המגבירה הפרשת חומצת שתן בשתן, היא יחסית טובה לטיפול באלה עם תפקוד כליות לקוי באופן מתון.

תופעות לוואי של תרופה זו אינן שכיחות, אם כי באחוז קטן של מטופלים מתפתחת פריחה על העור, באופן המחייב הפסקת הטיפול בה, בגלל החשש מתגובה אלרגית חמורה הכוללת בנוסף לפריחה, חום, אאוזינופיליה, ואף דלקת כבד, והחמרת תפקוד הכליות. אלופורינול עלולה לגרום פנציטופניה או ירידה כללית בספירת כדוריות הדם, אם תרופה זו ניתנת במקביל לטיפול כימותרפי ב-azathiopurine או ב-mercaptopurine, שכן כאמור אלופורינול מעכב את האנזים קסנטין אוקסידאזה הגורם לחילוף חומרים של שתי התרופות הכימותרפיות ולכן עלול לגרום לתופעות יתר שלהן.   

אחת הבעיות הטיפול באלופורינול היא תת-מינון. המינון הסטנדרטי בתרופה זו הוא 300 מיליגרם ליום, שלעתים אינו מספיק כדי להשיג את היעד של רמת חומצת שתן של 6 מיליגרם לדציליטר, ולכן יש כאלה הנוטלים 400 מיליגרם אלופורינול ביום.

תרופה חדשה יחסית שאושרה ב- 2009 ע"י ה- FDA,  febuxotat (שם מותג Uloric) דומה בדרך פעולה לאלופורינול, ובניסויי השוואה בין השתיים נראה ש-febuxotat יעילה יותר בניטור רמת חומת השתן, אך חסרונה של התרופה החדשה במחירה היקר בהרבה.

תרופה נוספת היא probenecid, שנמצאת בשוק עשרות שנים ופועלת על ידי הגברת ההפרשה של חומצת שתן על ידי הכליות, וכיוון שכך היא אף עלולה להגביר יצירת אבני כליות, ולכן אינה מומלצת לטיפול באלה עם תפקוד כליות לקוי. חסרון אחר של תרופה זו שיש צורך ליטול אותה פעמיים ביום. אספירין ידוע כחוסם חלקית את פעולת תרופה זו ולכן יש להימנע משימוש באספירין לנוטלי probenecid.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע