על DHEA – עוד הורמון של "מעיין הנעורים" שאין בכוחו לעצור את הזקנה.

על DHEA, עוד הורמון של "מעיין הנעורים" שאין בכוחו לעצור את הזקנה.
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

רצונו של האדם לשמֵר את נעוריו מְלווה אותו משחר ההיסטוריה, אך החיפוש אחר "מעיין הנעורים" בדומה למאמציו של יאסון למצוא את "גיזת הזהב", הצרובים בתודעה שלנו כמאמצים סיזיפיים שלא בהכרח מגיעים אל סיפוקם. אכן הרפואה הקונבנציונאלית ואף זו הקרויה חלופית, רואות עין בעין את הפתרון למנוע תופעות הקשורות להזדקנות שהגיל כופה עלינו, במוקדם או במאוחר…. מדובר בגישה הטבעית, ואולי בדיעבד המעט נאיבית, לספק לגוף את מחסוריו באותם הורמונים ההולכים ומתדלדלים בו במרוצת השנים: נשים המגיעות ל"פּרְקָן השני", בגיל המוגדר כגיל המעבר לוקות בירידה תלולה ברמת האסטרוגנים, והטיפול ההורמונאלי החלופי (HRT) שם לעצמו למטרה להשלים חסר זה במתן תחליפי אסטרוגנים טבעיים, אך כולנו יודעים מה גורלה של גישה זו החל משנת 2004. לעומתן, בגברים רמת טסטוסטרון דועכת באופן מתון יותר עם הגיל, מרמה ממוצעת של 670 ננוגרם לדציליטר בגיל שבין 35 ל-44 שנה, עד רמה של 470 ננוגרם לדציליטר בגיל שבין 75 עד 84 שנה. בדומה, גם רמת הורמון הגדילה (growth hormone) נופלת בשני המינים כדי 12% מדי עשור כשחולפים את הגיל של 50 שנה. ואמנם, המחשבה שמא על ידי השלמת טסטוסטרון והורמון הגדילה לאלה בגיל המתקדם, ניתן להשהות, ואולי אף במעט, את הנעורים הניגרים מגופנו….., מוצאת לה מהלכים אצל רופאים של ממש ואף אצל אלה העוסקים ברפואה האחרת. באתר זה כבר התייחסתי בעבר במספר מאמרים לגישה זו של טיפול הורמונאלי משלים בטסטוסטרון ובהורמון הגדילה. אך היום נקדיש דברים להורמון נוסף במשפחת ההורמונים שיש הפונים אליהם בתכוף עליהם מצוקות הגיל המתקדם: dehydroepiandrosterone או DHEA.

הורמון סטרואידי טבעי זה מיוצר מכולסטרול על ידי בלוטות האדרנל (יותרת הכליה), וכן על ידי בלוטות המין כמו השחלות והאשכים, אך גם על ידי רקמת השומן, ואפילו המוח. DHEA משמש בחילוף החומרים שלו בגוף כחומר קוֹדְמָן (precursor) ליצירת טסטוסטרון ואסטרוגן, וכן ליצירת ההורמון הסטרואידיandrostenedione (ובקצרה Andro) שספורטאים נהגו ליטול כדי לשפר ביצועיהם, והאסור היום לשימוש. DHEA הוא למעשה הורמון המצוי בשפע הרב ביותר בגופנו בין כל ההורמונים. בני אדם מייצרים DHEA יותר מבעלי חיים אחרים, ואפילו בפּרימָטים אחרים כקופים, רמת הורמון זה אינה עולה על 10% מרמתו באדם. העובדה שמכרסמים כעכברים וחולדות מייצרים באופן טבעי כמויות זעומות של DHEA, מציבה סימן שאלה על משמעות חלק הארי של ניסויים קליניים על השפעת ההורמון הזה בחיות מעבדה בהן הוא מצוי בכמות זעומה, ולכך עוד נגיע בהמשך. מעניין שייצור DHEA גבוה במיוחד דווקא בשלב העוּבּרי, והוא דועך ביילוד לאחר הלידה, ונותר נמוך עד גיל 6-7 שנים, כאשר רמת ייצורו מתחילה לעלות בהדרגה עד הגיעה לשיא בערך בגיל 25 שנה, ומאז מתחילה הדעיכה שלו בהדרגה עד שבגיל 80 שנה רמתו מהווה כ-10% מרמת השיא בגיל 25. אכן, אם בלידה רמתDHEA מגיעה לכ-3,500 ננוגרם למיליליטר בזכרים, היא דועכת בגיל שנה לכ-200 ננוגרם למיליליטר, מגיעה לשיאה בגיל 25 שנה למעל 4,000 ננוגרם למיליליטר, ומכאן ואילך שוב דועכת. יש המשערים שדעיכה זו משקפת אספקה מתדלדלת של חמצן וגלוקוזה לבלוטות יותרת הכליה, כתוצאה מתהליכי טרשת עורקים המתחילים אמנם החל מאמצע שנות ה-20 לחיינו. בנשים, שינויים תלויי-גיל אלה ברמת DHEA זהים לאלה שבגברים, עם ההבדל היחיד שרמות ההורמון זה בנשים מהוות כ-60-70% מרמותיו בגברים. מעניין לציין שרוב ההורמון בדם נמצא כנגזרת הסולפט של DHEA כאשר תהליך הסוּלפוֹנַציָה מתרחש בבלוטות יותרת הכליה, בכבד ובמעי הדק. אמנם רמת DHEAS גבוהה בדם פי 300 מרמת ההורמון החופשי DHEA.

תעשיית התרופות המליצה שנים רבות באופן מסחרי על DHEA בעיקר בחמישה תחומים שונים: כמסייע בחילוף החומרים של שומנים בדם; כמסייע להפחית את העמידות לאינסולין הנמצאת כידוע בבסיס הופעת סוכרת type 2; כמחזק את תפקוד מערכת החיסון; כמגדיל את מסת השרירים; כבעל תכונות הנוגדות הזדקנות (anti-aging). אך האם הנתונים על חמשת התפקידים המוצעים כאן על ידי תעשיית תרופות מתבססים על עובדות וידע מדעי מקובל של תפקידי DHEA בגופנו? ההתלבטות קשה: העובדה שהוא מיוצר במוח יכולה להתפרש כאילו יש להורמון זה תפקיד כנוירו-סטרואיד. העובדה שרוב רובו של DHEA מיוצר בשכבה הידועה כ-zona reticularis ביותרת הכליה מעידה לכאורה על תפקיד אפשרי שלו בתגובה חיסונית או בתגובת עקה (stress) של הגוף שכן אזור זה מייצר הורמוני עקה כאדנלין וקטכולאמינים. אך אלה כמובן רק השערות בלתי מבוססות. יש נטייה תת-מוּדָעָת להיסמך על ראיות נסיבתיות הקושרות דעיכה טבעית ברמת הורמונים מסוימים בגיל המתקדם, לחלק מאותם שינויים פנוטיפיים-תפקודיים המתרחשים בגוף המזדקן, כמו עלייה במסת השומן הביטני (visceral adiposity), ירידה בצפיפות המינרלים בעצם ועליה בהתרחשות שברי-עצם, התדלדלות במסת השריר (sarcopenia) וחולשת השרירים, פגיעה קוגניטיבית, עליה בהתרחשות מחלות קרדיו-וסקולאריות, וכמובן ירידה כללית באיכות החיים. אך הֶקְשֶר אסוציאטיבי אינו בהכרח סיבה ישירה, וברפואה רק ניסויים קליניים רחבי-היקף, כפולי סמיות עם קבוצות בקרה (פלצבו) נאותות, יכולים להעיד על יתרון של טיפול בהורמון DHEA לשיפור המצוקות המיוחסות להתמעטות שלו.

אכן החל משנת 2003 נערכו מספר ניסויים קליניים ברמת איכות גבוהה שבחנו משך שישה חודשים עד שנתיים יעילות הטיפול ב-DHEA באנשים מבוגרים, כאשר החשוב בין ניסויים אלה מסוכם ב-New England Journal of Medicine באוקטובר 2006. שיתוף פעולה בין חוקרי Mayo Clinic היוקרתי במינסוטה וחוקרי אוניברסיטת פאדובה האיטלקית, בחן השפעת טיפול משך שנתיים עם DHEA (במינון יומי של 75 מיליגרם בגברים, ו-50 מיליגרם בנשים) על מבנה הגוף, ביצועים פיסיים, ורגישות לאינסולין, כל זאת בהשוואה למטופלי פלצבו. מבחנים אלה לא הראו כל השפעה משמעותית של DHEA על איזה מאותם מדדים שהוזכרו. לא נמצאה כל השפעה על נפח החמצן הנצרך לדקה, על חוזק השריר, ועל הרגישות לאינסולין. טיפול זה משך שנתיים הביא בנשים, אך לא בגברים, נרשמה עליה קלה בצפיפות של עצם החישוּר (radius) באזור הסמוך לכף היד, לעומת עליה קלה ביותר של צפיפות עצם הירך בגברים, אך לא נרשמה בשני המינים כל עלייה באיכות החיים. תוצאות אלה מאשרות ממצאים קודמים של המחקר הנחשב שפורסם בשנת 2000 והידוע כ-French DHEAge Study שבחן השפעת טיפול יומי של 50 מיליגרםDHEA על 280 מתנדבים בריאים בני 60 עד 79 שנה. השיפור היחיד שנמצא במחקר זה הוא בעליה קלה ביצר המיני (libido) של נשים, אך לא נמצא כל יתרון לגבי מדדים גופניים ככוח שריר וכו`. בדומה המחקר החשוב והעדכני ביותר של שני מרכזים רפואיים ברוֹטרדם ואוּטרֶכט ואשר התפרסם באוקטובר 2006 ב-Journal of Endocrinology & Metabolism, שבחן משך 9 חודשים 83 מתנדבים עצמאיים בקהילה בני 70 שנה ומעלה, אשר טופלו במינון יומי של 50 מיליגרם DHEA. המשותף לכל המטופלים הללו הוא חולשת שרירים ודרוג נמוך במבחני כוח-שרירי. מסקנת ניסוי קליני זה חד משמעית: לא חל כל שיפור בקשישים אלה במדדים של תשישות, כוח שריר, תפקוד יומיומי, צפיפות עצם, הרכב הגוף, תפקוד קוגניטיבי, וטרשת עורקים. מחקר נוסף בכתב העת האחרון מאוגוסט 2006 של חוקרים מקולוראדו, בחן גברים ונשים בני 60 עד 88 שנה עם רמה נמוכה של DHEA בדמם, להשפעת טיפול בהורמון זה במינון יומי של 50 מיליגרם או פלצבו משך 12 חודשים. לא נמצאה כל השפעה לטיפול זה על מסת השריר אך נרשם שיפור מזערי של 2.2% בצפיפות העצם בחוליות המותניות (lumbar) של עמוד השדרה, ועליה של 1.2-1.6% בצפיפות העצם של צוואר הירך (hip) בגברים. אך שיפורים כה זעירים בצפיפות העצם שהושגו על ידי DHEA קטנים מדי כדי להקטין את הסכנה בהתרחשות שברים, והם מהווים פחות ממחצית השיפור שניתן להשיג היום בצפיפות העצם על ידי טיפולים באסטרוגנים או בבּיפוֹספוֹנאטים בסובלים מאוסטאופורוזיס.

נראה שריבוי מחקרים "שליליים" לאחרונה על השפעתו של DHEA על מדדי גוף והתנהגות, לא יהיה בכוחם להשפיע על המגמה הגדלה של שימוש בהורמון זה בחברה המערבית. הודות לפרצה בחקיקה בארה"ב, אין DHEA מוגדר כתרופה, אלא כתוסף מזון. על פי תקנה משנת 1994 הידועה כ-Dietary Supplement Health & Education Act, חברות למוצרי בריאות המשווקות את מותגיהן אינן מחויבות להצהיר שחומרים אלה מונעים, או מטפלים , או מרפאים, או מקלים, ואין בהם להחמיר מצבים קליניים או סבל פיסי כלשהו. אך אפילו במדינה כארה"ב בה הפיקוח הרפואי נחשב לקפדני ביותר בין ארצות המערב, אין חברות המשווקות DHEA עומדות בפני מגבלות שיווקיות כלשהן. יתרה מכך, כיוון שה-FDA אינו מפקח על שיווק מוצר זה, אין פיקוח הולם על איכות והרכב המוצר המגיע לחנויות. מחקר שהתפרסם עוד בשנת 1998 ב-JAMA, הראה שמותגים הנמכרים כ-DHEA מכילים בין 0-150% של ההורמון בתוצר הנמכר (!!). קוצר הבנתנו בשלב זה את הפעילות הביולוגית של DHEA מפתיעה שהרי הורמון זה הוא הסטרואיד המופרש מבלוטות האדרנל ברמה הגבוהה לאין-שעור מאלה של קורטיקוסטרואידים אחרים המופרשים מאותן בלוטות כגון קורטיזול ואלדוסטרון. אין ספק שעיקר פעילותו של DHEA ברקמות המטרה מתאפשרת על ידי חילוף חומרים של הורמון-קודמן זה ליצירת טסטוסטרון ואסטרוגנים. אך מתברר שחשיבות חילוף החומרים האמור, והפיכת DHEA לטסטוסטרון לדוגמא, אינה כה ברורה מאליה בגברים בהם ישנן כמויות של אנדרוגנים כטסטוסטרון בעודף רב. אפילו מחקרים שניסו לבחון השפעת מתן DHEA במטופלים עם אי-ספיקה או תפקוד לקוי של יותרת הכליה, לא הפיקו תוצאות משמעיות על היתרון של מתן הורמון זה במצבי חסר שלו.

אחד החששות בטיפול לא מבוקר בעודף גדול של DHEA הוא באפשרות שהמוצר הזה עלול אמנם במהלך חילוף החומרים שלו בגוף להביא לעליה מוגזמת ברמת טסטוסטרון בבלוטת הערמונית, מה שעלול להגביר התרחשות של סרטן הערמונית, או לפחות להביא לשגשוג שפיר של הבלוטה (BPH) ומתן תכוף של שתן באופן כמעט בלתי נשלט. אך זהירות מתחייבת כמובן גם בנשים, בהן מתן עודף אסטרוגן עלול (על פי מחקר הנשים הגדול WHI) להגביר לעתים את שכיחות סרטן השד, השחלות ואף את זו של התקפי לב. חלק ניכר מהניסויים שעזרו למשווקי DHEA ליצור סביבו הילה של "הורמון-פלא" נערכו מטבע הדברים בעכברים ובחולדות. ניסויים אלה הצביעו על ההורמון כמונע או דוחה הופעת גידולים סרטניים, מונע טרשת עורקים, מונע הידבקות בנגיפים קטלניים, מחזק את מערכת החיסון, מונע השמנת-יתר או סוכרת. בקצרה, אכן תרופת-פלא. אך כל אלה כמובן ממצאים במכרסמים, ולא בבני אדם. במיוחד חיוני להזכיר שחיות מעבדה אלה, מייצרות באופן פיזיולוגי רק 0.01% מכמות ההורמון שאנו מייצרים.

אחד הניסויים הקליניים המוקדמים בבני-אדם שהצביעו לאפשרות של תועלת שניתן להפיק מטיפול ב-DHEA נערך בין השנים 1972-4 על ידי Barrett-Connor וקבוצתה מ-UCLA. הם מדדו רמות DHEA באלפיים גברים ונשים ובחנו בהם תמותה ממחלת לב. מממצאיהם הצביעו לכאורה על כך שגברים עם רמות גבוהות יחסית של הורמון זה בדמם היו פחות צפויים למות ממחלת-לב, אך לעומתם נשים עם רמות גבוהות יחסית של הורמון זה בדמם, דווקא כן היו בסיכון גבוה יותר לתמותה זו. אך אותה חוקרת עצמה, בצעד נדיר ואמיץ פרסמה מאמר מתקן למעלה מ-30 שנה לאחר אותו ניסוי קליני, בו ניתחה את תוצאותיה המקוריות, ומסקנתה העכשווית היא שאין כל קשר נסיבתי בין רמות DHEA ותמותה ממחלות לב באדם. בשנת 2005 הקדישה האקדמיה למדעים של ניו-יורק מוסף שלם של מחקרים על נושא משמעות הטיפול ב-DHEA, ומסקנת הרוב המכריע שלהם היא כדלקמן: הסכנה הכרוכה בנטילת DHEA לאורך זמן מרובה מיתרונותיה. זאת כיוון שאף לא אחד מהיתרונות זכה להכרה בעוד שתופעות הלוואי של נטילת DHEA עלולות להיות בלתי הפיכות. הפיכת הורמון לטסטוסטרון עלול לגרום בנשים לשעירוּת-יתר על פניהן וגופן, ואם הן מתחת לגיל 50 שנה, הן עלולות לאבד את וסתן. יש דיווחים רבים על הופעת חטטי-פנים (acne) בשימוש ב-DHEA. תופעת לוואי מוכחת נוספת דווקא בנשים היא שנטילת DHEA עלולה להפחית רמת כולסטרול- HDL "הטוב", מה שעלול להגביר בהן מחלות קרדיו-וסקולאריות. אדרבא, יש תיעוד על כך שנטילה ממושכת של DHEA עלולה לגרום לאי-סדירות של פעימות הלב, ולהפרעת קצב.

אם להתייחס לידע רפואי עכשווי המבוסס על ניסויים קליניים מתועדים של מכוני מחקר מוכרים ובעלי מוניטין, ניתן לסכם במידת הזהירות שרק במצבים קליניים בודדים נמצאו לכאורה ראיות לתועלת מטיפול ב-DHEA:
א. אי-ספיקה של בלוטות יותרת הכליה כגון במחלת אדיסון;
ב. דיכאון;
ג. שַמְנוּת (obesity);
ד. נשים עם זאבת ארגמנית מערכתית (lupus).
אך צריך להדגיש שוב במידת הזהירות שהממצאים ממחקרים שהצביעו על תועלת בטיפול ב-DHEA בארבעת המצבים האמורים, אין בהם להביא להמלצה גורפת לשימוש בהם המוגדרת בדרך כלל בקטגוריית המלצה של Grade A"" אלא רק של "Grade B", דהיינו ראיות של "תועלת מתונה" שעדיין מצפה לאישוש במחקרים וניסויים קליניים בעתיד. מצבים קליניים נוספים שהתפרסמו מאמרים בזכות או בגנות הטיפול בהם ב-DHEA ולכן התועלת מטיפול כזה זוכה לדרוג של Grade C"", הם: מחלת אלצהיימר, צפיפות עצם נמוכה, מחלות קרדיו-וסקולאריות, סרטן צוואר-הרחם במדרג נמוך, תסמונת היַאפּים (chronic fatigue syndrome), מחלת קרוהן, נשאוּת HIV, תסמונות גיל המעבר, הפרעות בפוריות, פסוריאזיס, דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis), סכיזופרניה, ליקויים בתפקוד מיני/ ביצר המיני והזדקנות העור. מפגעים קליניים או כאלה באיכות החיים לגביהם יש ראיות בעלות עוצמה מתונה הממליצות שלא להשתמש ב-DHEA , טיפולים הזוכים לדרוג "Grade D" הם: פיברומיאלגיה בנשים שחדל ויסתן, מערכת חיסון בדרגת תפקוד נמוך, ליקויי זיכרון ועוצמת שרירים נמוכה.

לסכום, כדאי להביא הדגמה נוספת ופיקנטית כיצד יש להישמר מפני נתוני פרסומת מטעה של חברות המשווקות מותגים של DHEA. הורמון זה מיוצר בגוף כאמור מכולסטרול. אך חברות מסחריות מכינות אותו מחומר צמחי שמקורו בבטטות-בר ממשפחת ה-Dioscorea, הגדלות בדרך כלל בשפע במקסיקו. תמצית של חומר צמחי זה מכילה סַאפּנין סטרואידי הקרוי diosgenin, שניתן להפכו בתנאי מעבדה על ידי 8 ריאקציות כימיות רצופות ל-DHEA. אך יש חנויות טבע המשווקות תמציות של בטטות (yams) פרא אלה בכותרת של DHEA" מהטבע", אך אין כמובן כל ביטחון שנטילת תמצית זו, תעניק לגוף האדם תוספת DHEA, שהרי הגוף אינו יודע כיצד להפוך את הסאפּנין הצמחי להורמון המקֻווה. אכן, DHEA, המוחזק עדיין בבחינת "תוסף מזון" ונמכר ללא מרשם רופא בעלות ממוצעת של 2 שח` לכמוסה, הוא למעשה חומר מוצא לאסטרוגנים ואנדרוגנים, הורמוני המין שפעולתם בגוף כה עשירה, מגוונת, ובעלת השפעה על מערכות גוף רבות. בתור שכזה, יש להתייחס בזהירות לטיפול בלתי אחראי ב-DHEA המתבסס רק על "פרסומת מפתה ואופטימית באופן בלתי מוכח-מדעית עדיין, המבקשת לשפר את בריאותו ואת חזותו של הצרכן" כדברי המומחים של Mayo Clinic, אך בעיקר משפרת את מאזן המכירות של יצרני המותג.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע