על candesartan, חוסם הקולטן לאנגיוטנסין, תרופה חדשה לאי ספיקת לב

על candesartan, חוסם הקולטן לאנגיוטנסין, תרופה חדשה לאי ספיקת לב
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלות לב הן עדיין גורם התמותה הראשון במעלה בארצות המפותחות, מעל 700 אלף מקרי-מוות בשנה בארה"ב (256 לכל 100,000 באוכלוסייה), או כ-15 מיליון מקרי מוות בעולם כולו. שכיחות אי-ספיקת הלב בעולם ממשיכה לעלות בעיקר בשל העלייה הנמשכת בתוחלת החיים, וכתוצאה מכך עלייה בשכיחות של לחץ-דם מוגבר, והתגברות המקרים של מחלת אי-ספיקת הלב כתוצאה מסתימות בכלי הדם הכליליים (coronary).
אכן אי-ספיקת לב היא הגורם העיקרי לאשפוזים באלה בני 65 ומעלה. התמותה ואיכות החיים הירודה (morbidity) של הסובלים מאי-ספיקת לב כרונית בעלי מקטע פליטה נמוך של חדר הלב השמאלי (ejection fraction), ממשיכה להיות גבוהה, למרות שימוש תרופתי נרחב במעכבי האנזים- המהפך-אנגיוטנסין (ACE), חוסמי ביתא וספירונולקטון (המעכב פעולת ההורמון אלדוסטרון).
אחת למספר שנים מתבשרים חולי הלב על תרופה חדשה או אף על משפחת תרופות שתסייע להם בהתמודדות עם אי-ספיקת הלב. ובעצם העובדה שתרופות אלה מגיעות אל המדפים חדשות לבקרים בתדירות הולכת וגוברת, ניתן להניח שעוד לא נמצאה "גיזת הזהב", אותה תרופה, או שילוב תרופות אולטימטיבי, שיפתרו את מצוקת הלב, ולא יגרמו אגב אורחא לתופעות לוואי פחות רצויות. ואולי יהיה זה תמים ובלתי סביר לקוות להופעתה של תרופת פלא כזאת, שהרי הסיבות לאי-ספיקת לב כה מורכבות ורבגוניות, ואילו התרופות-מטבע הדברים-כל אחת לעצמה, יודעות לתקן טלאי אחד בפסיפס המורכב.

הפעם נפנה מבטנו אל תרופה חדשה ממשפחת ה-Sartans, שמשותף להם היותם נוגדי ההורמון אנגיוטנסין II, הקשור דווקא לנושא של יתר לחץ-דם. כדי להבהיר בקצרה, לחץ הדם בגופנו נמצא בפיקוח של הציר רֶנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון: כאשר לחץ הדם בגופנו יורד, מופעל בכליות האנזים רנין שהוא אנזים פרוטאוליטי, דהינו אנזים המבקע חלבונים. רנין מבקע את החלבון אנגיוטנסינוגן, ותוצר ביקוע זה הוא הפפטיד אנגיוטנסין I, שאינו פעיל מבחינה ביולוגית. כאן נכנס לתמונה ACE או angiotensin converting enzyme, או האנזים המְהפֵך אנגיוטנסין, והופך את אנגיוטנסין I ל-אנגיוטנסין II, שהוא הורמון פעיל שפעולתו כפולה: הוא פועל על קולטנים מסוג AT1 המצויים על הדפנות של העורקים הקטנים, וגורם להם להתכווץ, ובכך להעלות את לחץ הדם; כמו כן הוא מגרה סינטיזה מוגברת של ההורמון אלדוסטרון מבלוטת יותרת הכליה (האדרנל), שפועל על קולטנים בכליה מה שמונע הפרשת מים ונתרן, אך מגביר הפרשת אשלגן ומגנזיום, וכך בסוף רצף תהליכים זה מוגבר לחץ הדם. ולכן, בתחום האנגיוטנסין, פותחו במרוצת השנים 2 משפחות של תרופות: א.מעכבי ACE, או מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין, כדוגמת Captopril, היעילים במיוחד בצעירים עם לחץ-דם מוגבר, במטופלים עם אי-ספיקת לב, באלה עם פרוטאינוריה, או חלבון מוגבר בשתן כתוצאה ממחלת כליות סוכרתית או ממחלת כליות כרונית אחרת, ובעיקר מטפלים בהם באלה הסובלים מאין-אונות כתוצאת לוואי מטיפול בתרופות אחרות. ב. תרופות חוסמות אנגיוטנסין II, שאף הן מורידות לחץ דם אלא שכאן הפעולה ישירה יותר בעיכוב קישור אנגיוטנסין II לקולטנים שלו, ומקובל שתופעות הלוואי של תרופות אלה מעטות יותר.

בחודש פברואר 2000, נערך בלונדון סימפוזיון על תרופות ממשפחת ה-Sartans, שהם למעשה מעכבים את קישור אנגיוטנסין II לקולטניו. עוד קודם לכן החלו בשימוש ב-losartan או ב-valsartan שהשימוש בהן בשילוב עם החומר המשתן תיאזיד נתן תוצאות מעודדות. אך באותו כינוס הוסר הלוט מעל בן משפחה נוסף, Candesartan, וכבר אז התבררו יתרונותיו הבולטים. חלפו עוד 3 שנים, ובחודש אוגוסט 2003, נערך בוינה כינוס החברה הקרדיולוגית האירופית, ובו הוצגו תוצאות המחקר הגדול ביותר שנערך אי-פעם בחולים עם אי-ספיקת לב, לבחינת השפעת התרופה Candesartan, מחקר שזכה לשם CHARM בו נבחנה השפעת תרופה זו על תמותה וסבל בחולים עם אי-ספיקת לב. כמקובל בניסויים אוכלוסייתים גדולי-היקף לבחינת תרופות חדשות, שם המחקר משקף ראשי-תיבות של מטרותיו, ואף כאן הכינוי השרמנטי CHARM, מבטא את הכותרת: Candesartan Heart (failure) Assessment of Reduction of Mortality. שש מאות ועשרה רופאים טרחו בניסוי זה שהחל במרץ 1999, בכמה עשרות מרכזים רפואיים בסקוטלנד, קנדה, שבדיה וארה"ב, וכלל מִדגם מרשים של 7,601 משתתפים.
חלק מהמשתתפים בניסוי היו אלה שאינם מגיבים היטב (intolerant) למעכבי ACE, שכן כ-10% מהמטופלים בתרופות האחרונות אינם יכולים לשאת את השיעול הטורדני (בערך ב-72% מהמטופלים), או את הירידה התסמינית בלחץ- הדם (13% מהמקרים) או את הפגיעה בתפקוד הכליות (12% מהמטופלים). הניסוי נמשך כ-37 חודשים בממוצע, אם כי לגבי חלק מהמשתתפים בו משך הניסוי היה 24 חודש. מחצית מהמשתתפים בו טופלו ב-Candesartan במינון יומי של 32 מיליגרם, ומחציתם שמשו כקבוצת בקרה מטופלים באינבו (פלצבו).

לאורך תקופת ניסוי זה נפטרו 23% מבין המטופלים ב-Candesartan ובמקביל נפטרו 25% מתוך קבוצת האינבו. לאחר חישוב, תוך התחשבות במאפיינים הקליניים של אלה שנפטרו, נמצא שהטיפול ב-Candesartan הפחית את התמותה ב-10%, אך מספר הפטירות בסיבה קרדיו-וסקולארית מובהקת פחת בקרב המטופלים בתרופה זו ב-13%. חשוב לא פחות, שבעוד שבקרב המטופלים ב-Candesartan אחוז אלה שהגיעו לאשפוז בבית-חלים במהלך הניסוי כתוצאה מאי-ספיקת לב היה 19.9%, אחוז המתאשפזים מאותה סיבה בקרב קבוצת האינבו נקבע כ-24.2%. פער דומה לטובת המטופלים ב-Candesartan בהשוואה למטופלי אינבו נמצא גם בקטגוריה של המתאשפזים במהלך תקופת הניסוי ממגוון סיבות, כגון אי-ספיקת לב, התקף לב (MI) או stroke שבץ-מוחי: 36.9% בהשוואה ל-40.8%, פער ש כ-9%. חשוב לציין שכצפוי, יעילותה של תרופה זו גדלה במטופלים שמקטע הפליטה של חדר הלב השמאלי בהם נמוך מ-40%. כן יש להזכיר שאחוז המשתתפים בניסוי שהפסיקו את הטיפול ב-Candesartan במהלכו, היה גבוה יותר מאלה המפסיקים את הניסוי בקבוצת האינבו כתוצאה מתופעות לוואי כמפורט להלן: מעט יותר מקרים של תת-לחץ דם (hypotension) בקרב נוטלי התרופה (3.5% לעומת 1.7%), בשל עליה ברמת אשלגן בדם (2.2% לעומת 0.6%) וכן בשל עליה ברמת קראטינין בדם (6.2% לעומת 3.0%).

במסגרת הניסוי הכללי של השפעת candesartan על חולים עם אי-ספיקת לב ותפקוד סיסטולי מופחת של חדר לב שמאלי (מקטע פליטה הנמוך מ-40%), נבחנה השפעת התרופה כאשר היא ניתנת בנוסף למעכבי-ACE או באלה המגלים אי-סבילות למעכבי-ACE ואינם מטופלים בהם. כאשר candesartan ניתן בנוסף למעכבי-ACE הפחית הטיפול ב-15% את מקרי המוות מאירועי-לב, אך הקטין ב-24% את האשפוזים הכפולים בשל אירועי אי-ספיקה (כלומר לפחות שני אירועי אשפוז במהלך 41 חודשי הניסוי בהשוואה לקבוצת האינבו). ההשפעה המיטיבה של candesartan הייתה עוד יותר מרשימה בכך שהפחיתה ב-36% את מספר האשפוזים המרובים, דהינו שלושה אשפוזים ומעלה, בפרק זמן של 41 חודשי הניסוי בקרב משתתפיו בהשוואה לקבוצת האינבו. תוצאת ואחוזי השפעה דומים נרשמו גם בקרב משתתפי הניסוי שטופלו ב-Candesartan ללא טיפול מקביל במעכבי-ACE.

בניתוח כוללני של תוצאות היסוי בטיפול ב-Candesartan לתקופה ממוצעת של כ-3 שנים, ניתן להתרשם מיעילותה של תרופה זו החוסמת קישור אנגיוטנסין II לקולטנים שלו. אמנם התוצאות אינן דרמטיות במיוחד, בכך שהתרופה מנעה מוות באדם אחד מתוך 63 משתתפים בניסוי, חסכה אשפוז מאי-ספיקת לב באחד מתוך 23 משתתפים בניסוי, אך חסכה רצף של 3 אשפוזים ומעלה מאותה סיבה באחד משלושה עד ארבעה מבין המשתתפים בניסוי. אך כפי שנאמר בראשית הדברים, בהערכה כוללת תוצאות הניסוי בתרופה החדשה Candesartan חיוביות ומעודדות, שהרי זו דרכה של הפארמקולוגיה לדורותיה: התקדמות קטנה, מתרופה לתרופה, ושיפור בלתי פוסק בסינטיזה של תרופות חדשות בהסתמך על היתרונות הקלים שהושגו עם אלה הקודמות. ובכל מקרה, כאשר אנו מציינים ש-Candesartan בניסוי האמור "מנעה מוות באדם אחד מתוך 63 משתתפים בניסוי", תמיד יש לחשוב על אותו אדם (מתוך ששים ושלושה) שחייו ניצלו בטיפול בתרופה זו, והוא קם בבוקר, ועולה על משכבו בערב, ועל אף מצוקות ליבו הוא דבק בחיים.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע