על BNP-המדד החדש והיעיל להערכת אי-ספיקת לב, הכובש את ליבם של קרדיולוגים ורופאי חדר מיון

על BNP-המדד החדש והיעיל להערכת אי-ספיקת לב, הכובש את ליבם של קרדיולוגים ורופאי חדר מיון
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לבנו, אותה משאבת דם שרירית, הפועמת ללא-הרף בממוצע 70 פעימות בדקה לאורך כל חיינו, בוגד בנו לעתים. וכצפוי עם איבר שנמצא בצומת הדברים, רבות הסיבות למחלת-לב: לעתים היא נגרמת מהפרעות קצב הלב שעלולות להיות ממקור חדרי או פרוזדורי, או כתוצאה מחסם של הולכה של הנתיב החשמלי של הלב, וכך יתרחשו בין השאר רפרוף פרוזדורים או אף פרפור פרוזדורים או שמא פרפור חדרים העלול להיות קטלני, ואף נזכיר את תסמונת הסינוס החולה שלעתים יביא להאצה ניכרת בקצב הלב או אף להאטה שלו. ולעתים מדובר על מחלת שריר הלב (קרדיומיופתיה) המגבילה מאוד את פעולת הלב, וישנה מחלת קרום הלב-הפריקרד, כתוצאה מזיהומים או פציעות, ולעתים נדירות יותר עלול אף להתפתח גידול בתוך הלב הידוע כמיקסוֹמָה המשבש את זרימת הדם בו. ולבנו אף אינו חסין מדלקות, זיהומיות ובלתי זיהומיות, ודלקות פנים הלב או אנדוקרדיטיס עלולה לפגוע קשות במסתמי הלב, וכאלה יש ארבעה: הדו-צניפי, התלת-צניפי, מסתם הריאות ומסתם אבי העורקים.
וכל כך מורכבת פעולת הלב ומגֻוונים המומים המולדים בו ואף אלה הנוצרים במרוצת השנים, עד כי הפגיעות במסתמי הלב הפועלים כשסתומים לוויסות זרימת הדם אליו, ובתוכו ומִמנוּ, עלולות להתבטא בצניחת המסתם, בהיצרות המסתם או שמא בזרימה-חוזרת במסתם. אך כל אלה הן רק דוגמאות אחדות להפרעות לב, והפעם נפנה זרקור אל התופעה הידועה ככישלון הלב ומוכּרת גם כאי-ספיקת הלב שעלולה להחמיר עד כדי אי-ספיקת לב גדושה (congestive heart failure). במפגע האחרון יש ירידה בנפח הדם המופק מן הלב, ואין בו לספק את צריכת הגוף לדם מחומצן. סיבות שונות משפיעות בהחלשת שריר הלב והגבלת כושר התכווצותו ושאיבת הדם שלו. לעתים זו מחלת העורקים הכליליים (קורונריים) שהיצרוּתם מגבילה אספקת דם מחומצן לשריר הלב, ולעתים האשם בדלקת שריר הלב (מיוקרדיטיס), שנגרמת על ידי חיידק או נגיף. אך גם מחלות כסוכרת, או השמנה רבה או אף פעילות-יתר של בלוטת התריס יחלישו את שריר הלב. אך גם נזק למסתמי הלב יגביר את העומס של שריר הלב, עד היחלשותו.

וכששריר הלב פועל תוך עומס ניכר למשך תקופה ארוכה, מצטמצמת יכולת השאיבה שלו, עד הגיעו לאי-ספיקה. גם מחלה של קרום הלב הגורמת להקשחה שלו, מפריעה לפעולת התרחבות הלב בעת התמלאוֹ בדם. התוצאה המיידית של אי-ספיקת לב, בתחושות עייפות וחולשה, ומצבי בצקת בתלות בצד הפגוע של הלב: אם צידו הימני פגוע, משמעותו דם מצטבר הנכנס ללב הימני, ובצקת בגפיים התחתונות, בבטן ואף בכבד. לעומת זאת, מחלת צידו השמאלי של הלב, מתבטאת בבצקת ריאות, קוצר נשימה, בעיקר בעת שנת הלילה, המביאה את הסובלים לצורך לישון בישיבה, כדי לא לאפשר מצבים חריפים של קוצר-נשימה. האבחון של אי-ספיקת לב יכול להתבסס על ממצאים כמו דופק מואט או מוחש, לב מוגדל שמגלים בדרך כלל באקוקרדיוגרפיה (ובקיצור אֶקוֹ), קולות לב בלתי סדירים, ירידה בלחץ הדם וכן ורידי צוואר תפוחים.
סימנים אחרים המחשידים לאי-ספיקת לב יופיעו כעלייה מהירה במשקל, לעתים בגין בצקת בבטן, בכבד או ברגליים, וכן הצטברות נוזלים בריאות. בדיקת האקו, היא למעשה תיאור על-קולי (אולטרה-סאונד) המתבצע בטכניקה שאינה פולשנית, בה מעבירים מחולל גלי-קול בתדירות גבוהה לאורך גרונו של הנבדק, או אף לעתים אל תוך הגרון, בכיוון הושט, ורושמים בה את החזר גלי הקול מן הלב וכלי הדם שלו, באופן היוצר תבנית רישומית נעה. כך ניתן להתרשם ממבנה הלב ותפקודו, ולאבחן אי סדירות בדופן הלב, בנפח הדם המנופק מהלב בכל פעימה, הצטברות נוזלים בין הפריקרד לשריר הלב ואי סדירויות אחרות. בדיקת אקו שהיא עשרות שנים שם נרדף להערכת אי-ספיקת לב, אמנם אינה מכאיבה, אך כרוכה בטרחה של כשעה הכרוכה בביצוע תהליך הדמייתי זה, ועלותה כמה מאות שקלים. אך חשוב מכך: בדיקת אקו יעילה לאישוש מצב קיים של אי-ספיקת לב שכבר נתן רישומו במורפולוגיה של הלב, ובתפקודו הפיסיולוגי.

אך ככל שהרפואה מודרנית יותר, הולכות שיטות האבחון ונעשות רגישות יותר, וכך מתאפשר גילוי מוקדם יותר של מפגעי בריאות. ומהכרת החשיבות של תפקוד תקין של הלב, כולנו מייחלים למבחן חדשני, שיאפשר אבחון מוקדם ביותר של דברים המתחילים להשתבש באותה משאבת-דם מופלאה. ומה שחשוב יותר הוא גילוי אותם מדדים רגישים שיצביעו על תחילת שיבוש בלב, עוד לפני שאנו חשים שמשהו השתבש בלבנו, כדי שניתן יהיה להקדים רפואה ל…אי-ספיקה. מוערך שעד 2% מהאירופאים וכן כ-4.7 מיליון אמריקנים המהווים כ-1.7% מכלל האוכלוסייה שם, סובלים מאי-ספיקת לב, ואירועי אי-ספיקה כרונית (CHF) גורמים שם מדי שנה למיליון אשפוזים. אך חמור מכך שבערך ב-44% מכלל מקרים אלה יתרחש אשפוז נוסף תוך 6 חודשים מאז האשפוז הראשון, וזאת על אף הטיפול התרופתי לו זוכים המאובחנים עם אי-ספיקת לב.
CHF הוא הגורם העיקרי לאשפוז מעל גיל 65 שנה, וגורם התמותה העיקרי בקבוצת גיל זו, ושיעורו עלול להגיע עד 10% ממקרי המוות. מסתבר שכישלון הלב בשלביו המוקדמים קשה יחסית לאבחון. התסמינים האופייניים כמו קוצר-נשימה, התנפחות קרסוליים, דופק מוחש ועייפות אינם ספציפיים דווקא לאי-ספיקת הלב, ולעתים כשמגיע אדם לחדר-מיון עם קשיי-נשימה חריפים, סיבתן עלולה להיות נפחת הריאות, או מחלת ריאות חסימתית כרונית, דלקת ריאות ולעתים אך התקף אסתמה. מקרים קלים יותר של אי-ספיקת לב לא בהכרח יתבטאו בתסמינים האחרונים. הבעיה מחמירה שבעתיים בנבדקים קשישים או באלה המאוד שמנים. כתוצאה מכך עלול האבחון של אי-ספיקת לב להיות מוחמץ בחלק מהמקרים, ולא פחות חמורה המציאות בה נקבעת אבחנה כזובה של אי-ספיקה ב-50%- 30 מכלל המקרים.
עד כה שלטו שתי בדיקות בהערכת מצב של אי-ספיקת לב: מבדק האקו שכבר הוזכר הוא השכיח ביותר. בנוסף קיים מבחן הדמייה איזוטופית (nuclear ventriculography) שנתאר בקצרה: מזריקים לווריד איזוטופ רדיו-אקטיבי המגיע כמובן גם ללב. ניתן לנתב את האיזוטופ בעזרת מצלמת קרני גאמה וכך ניתן להפיק תמונות תוך ביצוע מבחן מאמץ על ידי הנבדק, וניתן ללמוד על תפוקת הדם של הלב גם בדרך זו. המדד המקובל להערכת ספיקת הדם של הלב הוא מקטע הפליטה של החדר השמאלי של הלב (left ventricular ejection fraction) או LVEF, שערכיו בדרך כלל במצב תקין בתחום של 50-60% כאשר ערך נמוך מ-40% כבר מבטא אי-ספיקת החדר השמאלי. אך לעתים יש אנשים עם ערכי LVEF תקינים המשקפים תפקוד סיסטולי תקין שלב (כושר כיווץ נאות של הלב בהתרוקנותו) ומסתבר שאנשים אלה דווקא לוקים באי-ספיקה דיאסטולית (פגם בהתרחבות הלב בעת התמלאוֹ בדם בין הפעימות).

כדי להגדיר את דרגות החומרה של אי-ספיקת הלב נהוג להשתמש בסולם ארבע-שלבי של תאגיד הלב של ניו-יורק (NYHA).
דרגה -I מצב נורמאלי של תפקוד החדר השמאלי, ללא תסמינים קליניים;
דרגה II- תפקוד בלתי נורמאלי של החדר השמאלי, אם כי ללא תסמינים קליניים, וללא קושי במאמץ;
דרגה III- אי-ספיקת לב הניתנת לטיפול ושליטה (compensated (CHF, בה כבר ניכרים קשיים במאמץ גופני;
דרגה IV – תסמיני מצוקת הלב ניכרים כבר במנוחה, אינה ניתנת לשליטה בטיפול תרופתי (refractory CHF). בשלבים המוקדמים של אי-ספיקת הלב ניתן לטפל טיפול מניעתי על ידי תרופות המשמשות בדרך כלל לטיפול ביתר לחץ דם כגון חוסמי תעלות סידן, מעכבים של האנזים המְהפּך-אנגיוטנסין, מְשַתנים, חוסמי ביתא, מרחיבי כלי-דם וכמובן דיגוקסין-המגביר את עוצמת פעימות הלב, ומאט קצב לב מהיר מדי. ככל שכשל הלב גובר ומקטע הפליטה של חדר שמאל עלול אך הגיע לערך של 25%, כך מתמעטת העזרה שניתן להפיק מטיפול תרופתי, ונאלצים לעבור לטיפול יותר מכני כמסכת פנים דרכה מספקים חמצן, גירוי הלב עם קוצב לב מלאכותי, ובמקרים סופניים יותר בהם הלב מגיע ל"קצה דרכו" נאלצים כמובן להידרש להשתלת לב.

מכל האמור מזדקרת החשיבות העליונה של אבחון מוקדם ככל האפשר שיצביע על מצוקת הלב המתבטאת בספיקה מופחתת אם כי לא בהכרח הכרוכה בתסמינים קליניים. והנה מדד מעבדתי חדש אכן החל לעשות דרכו בשנים האחרונות אל מקומו המובטח במערכת בדיקות תפקוד הלב הקליניות, ומבדקי המעבדה הנערכים במקביל. ואם לשפוט משפע המאמרים הרפואיים הדנים במדד זה וממסקנותיהם, אכן זה מדד שנתברך בו. מסתבר שהלב שהתייחסנו אליו עד כה כשריר חרוץ המשמש כמשאבת-דם, מפריש גם שני הורמונים פפטידיים כתגובה מנפח מוגבר של דם המצטבר בלב, כיוון שזה נחלש בכושר התכווצותו ודחיסת הדם אל אבי העורקים. מצב זה הידוע כ-overload גורם למתח (stretch) עודף על דופן הפנימית של הלב וללחץ מוגבר על תאי השריר של הלב (מיוציטים). וכך מגיב הלב למצוקה זו בשחררו מדופן הפרוזדורים שלו את הפפטיד ANP) Atrial natriuretic peptide) ואילו מדופן החדרים שלו מופרש הפפטיד BNP או Brain natriuretic peptide, שלמרות שמו אין כל קשר בינו לבין המוח. למרות ששני פפטידים אלה מקורם ברקמת הלב, השפעתם אנדוקרינית בכך שהם נקשרים לקולטנים ברקמות-מטרה שונות והשפעתם נגזרת משמם “natriuretic” דהיינו הם מביאים להשתנה מוגברת ולהפרשה של נתרן בשתן.
בכך פעולתם של ANP ו-BNP מפחיתה ומווסתת את לחץ הדם, ואת מאזן האלקטרוליטים, וכל זאת על ידי פעולתם המנוגדת לפעולת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון המגבירה את לחץ הדם ומביאה לאצירת נוזלים ומלח בגוף. זו אמנם פעולה מרתקת שלא הייתה ידועה עד כה של הלב הכושל, המגיב למצבו בהפרשת שני הפפטידים האמורים להקל על מצבו. לדוגמא, אי-ספיקת לב כרוכה בשפעול נירואנדוקריני, המתבטא בהגברת פעילות סימפאתטית וריכוזי נוראדרנלין בפלסמה, וכן בהגברת פעילות קטכולאמינים ווָאזוֹפּרֶסִין. ANP ו-BNP פועלים להפחית את פעילותם של האחרונים, ונראה שמעבר להיותם מדדים של מצוקת הלב, הם "מנסים" להקל על הלב בפעילותם ההורמונאלית. ואמנם, לאחרונה ייצרו בשיטות הנדסה גנטית את הפפטיד הרקומביננטי Nesiritide, המהווה למעשה פפטיד זהה ל-BNP, והחלו מטפלים בעזרת Nesiritide בחולים עם אי-ספיקת לב מתקדמת תוך ניצול תכונותיו הזהות לפפטיד "הטבעי" BNP.

שני הפפטידים הם בעלי זהות מוחלטת ברצף של 8 חומצות אמינו במבנה שלהם: ANP הוא באורך של 28 חומצות אמינו ואילו BNP מעט גדול יותר-32 חומצות אמינו. אגב, למרות יתרונו הכרונולוגי של ANP שזוהה לראשונה בשנת 1983 והקדים כמעט ב-10 שנים את הגל הראשון של הפרסומים על BNP, נראה שבשנים האחרונות ההתעניינות הרפואית מתמקדת באופן מובהק דווקא ב-BNP.
הסיבה העיקרית לכך נעוצה בזמן מחצית החיים המאוד קצרה של מוליקולת ANP בדם (6 דקות) לעומת תקופת מחצית חיים של 20-25 דקות של BNP בדם, עובדה ההופכת את BNP למדד יציב יותר. ואמנם החל משנת 2000 עולה באופן תלול מספר הניסויים הקליניים בהם בוחנים את המשמעות הדיאגנוסטית והפּרוגנוסטית של רמת BNP בדם. והתוצאות, ניתן כבר להסיק, מרשימות ביותר. Alan Maisel, הקרדיולוג בעל השם מסן-דיאגו, ומי שעשה יותר מחקרים על יתרונותיו הדיאגנוסטיים של BNP, הדגים במספר מחקרים רב-מוסדיים בארה"ב ובאירופה את יתרונותיו על פני שיטת אקו רבת השנים. באופן נורמאלי, באנשים בריאים רמת BNP בדם אינה עולה על 50-60 פיקוגרם למיליליטר. עם התקדמות הגיל נרשמת עלייה מתונה ברמת BNP והיא אף עלולה לחצות את גבול 100 פיקוגרם למיליליטר, כל זאת בבריאות-לב מלאה. רמות מוגברות משמעותית של BNP נמצאות במִתאם מצוין עם הגדרתו הקלינית של הנבדק בסולם 4 הדרגות של אי-ספיקת לב של NYHA. במאמר של Maisel וקבוצתו שפורסם בכתב העת היוקרתי New England Journal of Medicine בשנת 2002, הודגם שרמת BNP במטופלים בדרגת NYHA-I היא בממוצע 150 פיקוגרם למ"ל, והיא עולה בהדרגה עד ל-900 פיקוגרם למ"ל באלה בדרגת NYHA-IV. רמת BNP בדם מהווה מדד יעיל לאבחנה מבדלת של קוצר נשימה על בסיס אי-ספיקת לב בהשוואה לקוצר נשימה ממחלת ריאות.
רמות מוגברות של BNP, נותנות הערכה פרוגנוסטית טובה על סיכוייו של חולה הלב לשרוד בחיים תקופות שונות לאחר אבחונו כסובל מאי ספיקת לב. רמות BNP עומדות נמצאות במתאם מצוין עם הסיכון של חולה הלב לחוות אירוע קרדיאלי חמור, או להגיע לאשפוז בטווח החודשים הקרוב לאחר אשפוז קודם. רמת BNP בדם מהווה מדד רגיש לנזק שנגרם לתפקוד הלב בחולי סרטן המטופלים בעזרת כימותרפיה מהסוג של דאונומיצין/אדרימיצין הידועה בכך שהיא גורמת לנזק לשריר הלב. רמת BNP בדם נמצאת המתאם מצוין עם דרגות מקטע הפליטה של חדר הלה השמאלי. במחקר בהיקף רחב מאוד שהסתיים בשנת 2003 והידוע כמחקר BASEL, הייתה התרשמות כה חיובית מ"ביצועי" מדד ה-BNP עד כי בסיכום אותו מחקר התבטאו החוקרים בנוסח: BNP measurement-The white blood cell count for the state of the heart, ובשפתינו, ממש כשם שספירת תאי דם לבנים לסוגיהם היא מדד עליון למגוון מחלות דם און מצבי דלקת, כך מסתמן מדד BNP להערכת "מצבו של הלב".

חודשים אחדים אחרי שהוכנסה מדידת BNP למעבדתנו במרכז הרפואי שיבא, אנו כבר חשים ברגישותה הרבה ויתרונותיה להערכה קלינית של המטופלים במכון הלב. אך חשוב מכך, הוא הנתון שהתפרסם בפברואר 2004 ב-New England Journal of Medicine, שניתן במדידת BNP להעריך את סיכוייו של אדם בריא וצעיר יחסית להגיע לאי-ספיקה במרוצת השנים הקרובות. כמקובל במערכת הבריאות הציבורית שלנו, בדיקה "צעירה" זו עדיין לא נכללת בסל השירותים הרפואיים, וממילא לא נדרשת על ידי קופות החולים כבדיקת מעבדה שיגרתית. מחירה של בדיקה זו צנוע יחסית, כ-200 שח`, ויש להניח שלא מעטים היו מבקשים להקריב סכום זה להערכת תפקוד ליבם, שמא תתגלה בו חולשה נסתרת שניתן למנוע את החמרתה, בעודה באִיבּה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע