חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על תופעת האימונוגלובולינים השוקעים בקור cryoglobulins ועל המשמעות הקלינית שלהם, חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


ההתבטאות הקלינית של פתוגנזה של קריוגלובולינים:


אחוז אלה עם קריוגלובולינים בדמם המפתחים תסמינים קליניים נע בטווח רחב בין 2-50%. התסמין השכיח ביותר הוא תסמין משולש של פורפורה עורית, כאבי מפרקים וחולשה, המדווח

ב-80% מהמטופלים בתחיל המחלה.

ההתפתחות של תסמינים קריוגלובולינמיים מושפעת על ידי הגיל, מחלה נלווית (כמו הדבקה

ב-HCV) וריכוז גבוה בדם של קריוגלובולינים (בעיקר מ-Type 2).

 


א. תסמונת צמיגות-יתר:


תסמונת זו מתפתחת בעיקר במטופלים עם קריוגלובולינמיה Type 1, הכרוכה בממאירויות של מערכת הדם, והיא אינה נפוצה (פחות מ-3%) באלה עם קריוגלובולינמיה מעורבת (IgM פלוס IgG). התסמינים העיקריים הם נוירולוגיים (כולל כאבי ראש, מצב בלבולי), בעיות ראייה (ראייה מטושטשת, איבוד כושר ראייה), ובעיות אף-אוזן (דימום מהאף, איבוד שמיעה). לעתים, שקיעה ניכרת באבוביות הכליה של קריוגלובולינים, עלולה לגרום להתרחשות מואצת של אי ספיקת כליות.
במטופלים עם תסמונת של צמיגות יתר יש לבצע בדחיפות מדידת צמיגות הדם: תסמינים בדרך כלל מתחילים להופיע אם צמיגות הדם נמדדת מעל 4.0 סנטיפויז, אם כי יש מקרים שהמטופלים מגלים תסמינים גם בצמיגות נמוכה יותר. צמיגות גבוהה במיוחד מחייבת טיפול דחוף, לדוגמה על ידי החלפת פלזמה (פלזמה-פרזיס).


 


ב. וסקוליטיס קריוגלובולינמי:


התקפים של וסקוליטיס כתוצאה מקריוגלובולינים, בדרך כלל מלווים על ידי חום, חולשה, כאבי שרירים, וכאבי מפרקים. תסמינים אלה, בעיקר כאשר הם משולבים עם פורפורה, מצביעים באופן בולט על וסקוליטיס.
לעתים יש תסמינים המורכבים בעיקר מכאבי מפרקים בידיים, בברכיים ובשורש כף היד, ללא תסמיני דלקת. דלקת מפרקים (
arhtritis
) מופיעה בפחות מ-10% מהמטופלים, אך עייפות מופיעה במחצית המטופלים. יש לבחון אפשרות של פיברומיאלגיה, תת פעילות של בלוטת התריס וסוכרת, שכן אלה כרוכים באחוז גבוה יותר במטופלים קריוגלובולינמיים.
פורפורה עורית היא לכאורה ההתבטאות הכי אופיינית של וסקוליטיס קריוגלובולינמי, בין 54-82% מהמקרים. בעיקר היא מופיעה כנקודות דמיות (פּטֶכיות) ברגליים, והיא יכולה להתפשט לאזור הבטן, ובאופן פחות שכיח לידיים ולחזה.


 


התסמינים עלולים להחמיר על ידי הופעת כיבי עור, או אף כיבים על פני הידיים, רגליים, שפתיים אוזניים ועל פני האף. לעתים נצפית התופעה של ליבֶדוֹ רֶטיקולריס בצורת מתווה בולט של כלי דם בצבע סגלגל ברגליים, הנובע מליקוי  בזרימת הדם בכלי הדם הקטנים והשטחיים שבעור. תסמין אחרון זה וכיבי עור מעידים בדרך כלל על מעורבות של כלי דם בינוניים בקוטרם (כמו עורקים קטנים). הסכנה בתסמינים אלה שהם עלולים להתפתח למצבי אלח-דם (ספסיס).


 


שתי תופעות נוספות הכרוכות לעתים בקריוגלובולינמיה הם כיחלון של קצות גפיים המושרה בחשיפה לקור (cold-induced acrocyanosis) ותופעת Raynaud.


תופעת ריינו מבטאת התרחשות של עוויתות (spasms) בעורקים הקטנים בדרך כלל באצבעות ובבהונות, המתגלות בדרך כלל כתוצאה מחשיפה לטמפרטורות נמוכות. כך עלולה להימנע אספקת דם לאצבעות, מה שגורם לכאב חד, תחושת קהוּת באצבעות, מלווה לעתים בעקצוצים, או תחושות נימול ובעירה.


ההתרחשות זו מהירה, גורמת להחוורה של העור באברי הקצה, או להופעה של כתמים אדומים וכחולים, והיא מופיעה בנשים פי שתיים יותר מאשר בגברים, ובסך הכול עלולים להופיע בדרגות חומרה שונות ב-17% מהנשים וב-8% מהגברים באוכלוסיה המערבית. תופעת ריינו ראשונית נגרמת בעיקר כתוצאה מחשיפה לקור, ואינה תוצאה ממפגעים סמויים או גלויים אחרים.


 


תופעת ריינו משנית נדירה יותר, והיא עלולה להיות פועל יוצא של מצבים הקשורים לרקמת החיבור, כגון טרשת (סקלרודרמה), ראומטואיד ארתריטיס (דלקת מפרקים שיגרונתית), הפרעות במערכת העצבים ההיקפית, תגובה לתרופות מסוימות כמו חוסמי ביתא, קלונידין ותכשירי אֶרגוֹט או תת-פעילות של בלוטת התריס. תופעת ריינו משנית בדרך כלל מכאיבה יותר ואף קשה יותר לטיפול, ולבטח לא תימנע רק על ידי הימנעות מחשיפה לקור. במקרים קיצוניים היה חסר אספקת דם בתופעת ריינו עלול לגרום לנמק אצבעות.


 


בערך  20% מהמטופלים עם קריוגלובילנמיה סובלים מפגיעה נפרולוגית עם אבחון המפגע, שעלולה להתפתח עד לסיבוכים כלייתיים ב-30% מהם במהלך המחלה. במחצית המקרים תסמיני הכליה סמויים למרות פרוטאינוריה,  מיקרו-המאטוריה, ודרגות שונות של אי-ספיקה כלייתית. תמונת נפרוטית מופיעה רק ב-20% מהמקרים.


ביותר מ-70% מהמקרים מאובחן יתר לחץ-דם, ובמחצית המקרים רמת קראטינין מוגבר מעל 1.5 מיליגרם לדציליטר. במחקר שנערך במדגם של 105 מטופלים עם גלומרולו-נפריטיס כתוצאה מקריוגלובולינמיה, נמצא שב-14% מתוכם החמיר המפגע הכלייתי עד כדי הופעת אי-ספיקת כליות כרונית תוך 6 שנים. בין 17-60% מבין המאובחנים עם קריוגלובולינמיה לוקים בנוירופתיה היקפית. התסמינים העיקריים הם חישות מדומות (פרסטזיות), עם או ללא תחושות בערה בגפיים התחתונות, המתגברות בשעות הלילה. תחושות אלה מופיעות לפני מעורבות מוטורית.  


    


תסמינים פחות שכיחים: בין אלה עם קריוגלובולינמיה, ב-2-6% מהמקרים יש מעורבות של דרכי העיכול, כולל כאבי בטן חריפים, וחולשה כללית. בשליש מאלה עם ממצאים גסטרואנטרליים יש צואה דמית, ולעתים יש התנקבות מעי (פרפורציה) והלם.


בפחות מ-5% של מטופלים קריוגלובולינמיים יש מעורבות של הריאות. בחינה של נוזל מסימפונות הריאה (BAL) מדגימה ריכוז גבוה של מקרופגים, וכן נוכחות מוגברת של נויטרופילים. במספר קטן של מטופלים מוצאים שטף דם חריף בבועיות הריאה (alveoli), שבאה לביטוי בליחה דמית חוזרת (המופטיזיס) וכשל נשימתי.


 


מעורבות של ה-CNS הודגמה ב-6% מבין אלה עם קריוגלובולינמיה, ובאלה התסמינים בדרך כלל הם חסכים תחושתיים או מוטוריים, איבוד קול (אפסיה) או פרע דיבור (דיסארתריה), ולעתים אף שבץ. בשליש מאלה עם תסמינים של מערכת העצבים המרכזית הדבר נובע מממצאים של וסקוליטיס מוחי.


 


האבחון של קריוגלובולינמיה: 


ברוב המטופלים מחלה קריוגלובולינמית מאובחנת על ידי נוכחות של מפגעים באיברים אופייניים כמו העור, כליות, ועצבים היקפיים, כמו גם נוכחות בנסיוב של אימונוגלובולינים השוקעים בקור בבדיקת מעבדה. בבדיקה זו החלק הקדם-אנליטי קריטי באיסוף דגימת הדם והעברתה למעבדה.


הדם צריך להילקח במזרק שחומם קודם לכן ולאחר לקיחתו הוא אמור להיות מועבר למבחנה מחוממת ולהיות מועבר למעבדה במהירות כאשר הוא מוחזק בכף יד מאוגרפת כדי לשמור במידת האפשר את טמפרטורת הדם בסביבות 37 מעלות.


במעבדה יש להכניס את מבחנת הדם לאמבט מים בטמפרטורה של 37 מעלות למשך שעה, ולאחר מכן יש להכניס את הנסיוב המופרד למקרר בטמפרטורה של 4 מעלות ל-7 ימים. השקיעה של קריוגלובולין Type 1 מתרחשת תוך שעות אחדות, ולעומת זאת השקיעה של הקריוגלובולינים המעורבים (בעיקר Type 3) יכולה להימשך מספר ימים.


 


לעתים אנשים בריאים מכילים רמה נמוכה של קריוגלובולינים (פחות מ-6 מיליגרם לדציליטר), ולעתים במצבים של הדבקות עם פתוגנים שונים עלולים למצוא באופן זמני קריוגלובולינים רב-שבטיים מעורבים. מצד שני, מבדק הנמצא שלילי לנוכחות קריוגלובולינים אינו שולל בהכרח קריוגלובולינמיה בגלל האפשרות של תוצאות שלילות כזובות (false negative), הנגרמות על ידי נטילה לא נכונה של דגימת הדם או פגם כלשהו בטכניקת המעבדה.


יתרה מכך, תיתכן פלוקטואציה ניכרת ברמות קריוגלובולינים, זאת בתלות במידת השקיעה של אותם קריוגלובולינים בגוף הנבדק טרם דגימת הדם, ולכן ראוי לחזור על הבדיקה ברצף מספר פעמים בהפרש של יום-יומיים בין כל 2 בדיקות, באותם מצבים שיש חשש סביר לקריוגלובולינמיה.


 


רמת קריוגלובולינים בדם ניתנת להערכה כמותית באופן בלתי ישיר על ידי מדידת סך רמת החלבון בנסיוב, וחזרה על בדיקה זו לאחר הרחקת המשקע של הקריו-גלובולין. רמת קריוגלובולינים היא בדרך כלל גדולה יותר מ-500 מיליגרם לדציליטר בקריוגלובולינמיה Type 1, אך בדרך כלל נמוכה יותר ב-Type 2 ו-Type 3. החשיבות בהערכת רמת קריוגלובולינים בדם היא כיוון שרמת הקריוגלובולין בנסיוב יכולה להיות בהתאמה עם חומרת התסמינים ויש לה חשיבות בניטור התגובה לטיפול הרפואי, בייחוד במטופלים עם תסמיני צמיגות יתר. 


 


בדיקות המעבדה:


פרט להערכה ישירה של נוכחות אימונוגלובולינים השוקעים בקור, המעבדה אמורה לבצע מספר בדיקות ביוכימיות לבדיקת תפקודי כליות וכבד. גם מדידת רמת משלים ורמת פקטור ראומטואידי

(RF), חיוניים, שכן רמה נמוכה של משלים (בעיקר של המרכיב C4) ורמה מוגברת של FF הם ממצאים שגרתיים בקריוגלובולינמיה.

כיוון שהדבקה בנגיף HCV קשורה באחוז גבוה למציאות קריוגלובולינים, חובה לבצע בדיקות לנוכחות נוגדנים ל-HCV  כמו גם נוכחות של  RNA נגיפי בנסיוב, וכן רצוי לבדוק נוכחות של נגיפים אחרים כמו HIV והפאטיטיס B.  לעתים ניתן לגלות בבדיקה מיקרוסקופית יצירה של גליל או עמודות Rouleaux, בה מספר בדוריות דם אדומות נוטות להיצמד ביניהן תוך יצירת “שרשרת”, הנובעת בדרך כלל מצמיגות יתר שיכולה להיות קשורה לקריוגלובולינמיה.


 


ממצאים היסטופתולוגיים: 


ניתן למצוא משקעים של קריוגלובולינים בבדיקה היסטו-פתולוגית בצרת קרישים הייאליניים החוסמים כלי דם קטנים כולל כאלה בכליות. קריש הייאליני מורכב מטסיות דם מגובבות יחד עם סיבים של פיברין, והקריש עצמו נראה שקוף למחצה. ממצאי קרישים הייאליניים שכיחים במיוחד כאשר הקריוגלובולינים הם עשירים במיוחד במרכיב החד שבטי ב-Type 1 ו-Type 2. בחינה היסטולוגית תגלה ואסקוליטיס בעיקר בכלי דם קנים ופחות בכלי דם בינוניים, כאשר הרקמות המעורבות ביותר הן העור, הכליות, והעצבים הפריפריים.


 


ביופסיה של העור באזורים של הופעת פורפורה מגלה וסקוליטיס לויקוציטוקלסטית, כלומר הופעה של שברי לויקוציטים בנימי דם.


בממצא של גלומרולונפריטיס קריוגלובולינמי מוצאים בבחינה מיקרוסקופית הסננה מרובה של תאי דם לבנים בעיקר אאוזינופילים. ביופסיה של הכליה מגלה מחלת כליה גלומרולרית, המאופיינת בשגשוג מפושט של התאים בגלומרולים והרחבה של כלי הדם הגלומרולריים.


מפגע זה ידוע כ- Membranoproliferative glomerulonephritis או MPGN, ויש לו שלושה סוגים, כשאר הסוג העיקרי נגרם משקיעה של נוגדנים בתוך פקעיות הכליה (גלומרולים), הגורמת לשפעול של המערכת החיסונית, עם יצירה מקומית של חומרים דלקתיים, המשרים התרבות ושגשוג של התאים הגלומרולריים. במרבית המקרים (70-90%) סוג זה של MPGN משני לזיהום בנגיף הפטיטיס C, ונראה שהקריוגלובולינים שוקעים בכליות ואחראיים בחלקו למפגע. ממצאים היסטופתולוגיים בכליות הם קרישים הייאליניים שקופים המכילים IgM, IgG ומרכיב-C3 של המשלים, המופיעים כמשקעים וכן הסננה ניכרת של תאים מונוציטים.


 


התוצאות הקליניות של קריוגלובולינמיה: 


כמחצית מאלה המאובחנים עם קריוגלובולינים אינם סובלים מפגיעה באיברים חיוניים, כעוד שבשליש מהמאובנים יש מחלה מתונה עד חמורה עם כשל כרוני של הכליות או צמקת הכבד,

ו-15% עלולים להגיע למצבים מסכני חיים.

קריוגלובולינמיה מעורבת נחשבת באופן מסורתי כנקודת צומת בין מחלות אוטואימוניות למחלות סרטניות כאשר לימפומה של תאי B היא הסיבוך הסרטני העיקרי, והוא מופיע ב-5-22% מבין אלה המאובחנים עם קריוגלובולינמיה מעורבת. אם במקביל קיימת גם הדבקה כרונית בנגיף HCV, גדלה ההסתברות להופעת לימפומה של תאי B ב-20-30%. סרטן הכבד, הוא השני בשכיחותו בקרב אלה עם קריוגלובולינמיה, והוא יופיע בעיקר באלה המודבקים גם ב-HCV (בערך בשליש מהשכיחות של לימפומה במטופלים אלה). 


 


הטיפול: 


א. טיפול בתכשירים לדיכוי מערכת החיסון-מטופלים עם ואסקוליטיס מתונה עד חמורה כתוצאה מקריוגלובולינים מטופלים בקורטיקו-סטרואידים לשלוט במהירות במצבי דלקת.
מקובל לטפל במתיל-פרדניסולון (0.5-1.0 גרם ליום) למשך 3 ימים, ולאחר מכן ממשיכים בפרדניסולון במינון יומי של 1.0 מיליגרם לק”ד משקל (אך לא לעלות על 80 מיליגרם ליום) לתקופה ארוכה יותר תוך הקפדה להפחית בהדרגה את המינון עד הפסקת הטיפול.
ציקלופוספאמיד הוא מדכא התגובה החיסונית, והטיפול בו במקרים חמורים של ואסקוליטיס קריוגלובולינמי הוא טיפול פומי יומיומי (2 מיליגרם לק”ג משקל) או אחת לחודש בטיפול תוך ורידי (750 מיליגרם למ’ בריבוע). יש המעדיפים במקום ציקלופוספאמיד לטפל ב-
azathioprine (2 מיליגרם לק”ג משקל מדי יום) בשילוב עם mycophenolate nofetil (1 גרם פעמיים ביום).  


 


שחלוף הפלזמה (plasmapheresis):


החלפת הפלזמה כדי להיפטר מקריוגלובולינים במקרים קיצוניים של ואסקוליטיס אמנם יעילה לשפר באופן זמני מצבים של צמיגות יתר של הדם, אך אין בה כדי לטפל בשרשי הבעיה. בעיה אחרת היא שלאחר הפסקת הפלסמה-פרזה, עלולה להתחדש ביתר שאת יצירת קריוגלובולינים, ויש הגורסים שטיפול משך 6 שבועות בציקלופוספאמיד עשוי למנוע תרחיש אחרון זה.  


 


 טיפול ביולוגי:


הגישה הביולוגית המבטיחה ביותר להביא להפחתת תאי B המייצרים את הקריוגלובולינים היא בשימוש ב-rituximab. כיוון שבחלק משמעותי מהמקרים של קריוגלובולינמיה הפאטיטיס C הוא שותף לתרחישים הקליניים הטיפול האנטי נגיפי המקובל בעזרת ribavirin  ואינטרפרון שעבר פגילציה.


אך גישות טיפוליות אלה הן בתחילת דרכן מבחינת איסוף הנתונים והערכת היעילות.  


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים