על תופעות הלוואי של טיפול בביספוספונאטים, ומשמעותם להתנהלות באוסטאופורוזיס.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הכניסה הבולטת של ביספוספונאטים (bisphosphonates) לשגרת הטיפול הרפואי, בעיקר תפסה תאוצה בשנת 1995 לאחר שה- FDA אישר טיפול ב-alendronate, למניעת תהליכי ספיגת – עצם במקרי אוסטאופורוזיס של גיל המעבר. 

אמנם, אינספור ניסויים קליניים באיכות גבוהה הראו שביספוספונאטים יעילים בהגבלת איבוד מסת עצם, או של הרס המיקרו-מבנה של העצם, ובהפחתת  הסיכון המתגבר לשברי עצם עם התקדמות הגיל.

כיום, ביספוספונאטים נמצאים בשימוש בצורות נוספות של אוסטאופורוזיס, כמו זו המתרחשת לדוגמה בגברים עקב טיפול בקורטיקו-סטרואידים, או במקרים של מחלת פג'ט (Paget), במחלת עצם מטבולית או במצב של היפרקלצמיה כתוצאה ממצבי ממאירות.

טיפול בביספוספונאטים עלול להביא למספר תופעות לוואי, וכמה מהן כמו למשל תחושת צריבה ואי נוחות בוושט ולאורך צינור העיכול, היו מוכרות כבר בתחילת הטיפול בהם באמצע העשור הקודם.

סיבוכים פוטנציאליים חמורים יותר, כולל התופעה הידועה כאוסטאו-נקרוזיס של עצם הלסת, או דיכוי של תהליכים מטבוליים בעצם, נדירים הרבה יותר.

ביספוספונאטים הם נגזרים כימיים יציבים של פירופוספאט אי-אורגני. בשל הזיקה החזקה שלהם, להידרוקסיאפטיט, שהוא מרכיב עיקרי של העצם, הביספוספונאטים משתלבים לתוך אזורים בהם חלה ספיגת עצם על ידי התאים "זוללי העצם" (אוסטאוקלסטים) על פני שטח העצם, מה שמאפשר לביספוספונאטים להגיע לריכוזים גבוהים באותם אתרים ולהשפיע בעיכוב הפעילות האוסטאוקלסטית. ביספוספונאטים שאינם נקשרים לעצם השלד מתפנים במהירות דרך הדם בהפרשה בשתן. כיון שתרופות אלה מאוד הידרופיליות, הן נספגות בקושי מצינור העיכול, ולמעשה רק 1% מהחומר הנלקח באופן פומי נספג במעי.

מרגע שהביספוספונאט נספג, הספיחה של התרופה על ידי השלד, אמורה לשקף גורמים אופייניים במטופל כגון קצב המטבוליזם והתחלופה (turnover) של תאי העצם, הקובע את זמינות אתר הקישור של התרופה לעצם, וכן את תפקוד הכליות הקובע את פינוי (clearance) של הביספוספונאט הבלתי קשור, אך גם את הזיקה של הביספוספונאט לחומר הגרמי של העצם.

הביספוספונאטים של הדור הראשון (etidronate, clodronate ו-tiludronate), נבדלים מהביספוספונאטים של הדור האחרון (alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate ו-zoledronate), בכך שבתרופות הדור הראשון לא מופיעה במבנה של מולקולת התרופה שרשרת צדדית מכילה חנקן. הבדל זה הוא הבסיס ליכולת של הביספוספונאטים המאוחרים לעכב תהליכי ספיגת-עצם פי-100 עד פי-10,000 יותר מאשר ביספוספונאטים מהדור הראשון דוגמת etidronate. מטבע הדברים, נתייחס מכאן ואילך לביספוספונאטים של הדור האחרון, כיוון שהם משמשים כיום ברוב המכריע של הטיפולים.

ההפחתה המרבית בתהליך ספיגת העצם, מתרחשת באופן אופייני תוך 3 חודשים מרגע התחלת הטיפול הפומי בביספוספונאט, ואמנם מניעת ספיגת העצם היא בתוקפה כל עת שהטיפול הזה נמשך.

עיכוב ספיגת העצם מושג אף מהר יותר אם הטיפול ניתן בעירוי תוך-ורידי. לדוגמה, מתן תוך-ורידי של 5 מיליגרם של zoledronate לאישה בגיל המעבר, נשאר בתוקף מבחינת מניעת ספיגת עצם משך שנתיים לאחר הטיפול, ונראה שתקופת מחצית החיים של הביספוספונאטים החדשים מכילי החנקן, מוערכת כ-10 שנים לפחות.

תופעות לוואי לטווח קצר של טיפול בביספוספונאטים:

1. השפעות על החלק העליון של צינור העיכול: תופעות לוואי בחלקו העליון של צינור העיכול הן התופעות השכיחות ביותר, והן גם הסיבה העיקרית שגורמת למטופל אי סיבולת לטיפול. במקור המחשבה הייתה שתופעות לוואי גסטרו-אנטרליות אלה מקורם בדלקת (esophagitis) מכאיבה של הוושט, הנובעת מנטילת התרופה באופן בלתי אופטימאלי כגון לדוגמה  אי-הקפדה להישאר במצב של עמידה זקופה 30 עד 60 דקות מבליעת התרופה עם כוס מלאה של מים. הקשר הישיר בין נטילה פומית של ביספוספונאטים והתסמינים של מערכת העיכול העליונה נבחן בניסויים קליניים אחדים, וכולם הצביעו על כך שתופעות של בחילה, חומציות קיבה, כאבי בטן, ואף דלקת ברירת הקיבה (גסטריטיס), אינן שונות בשימוש של אלנדרונאט, או ריזדרונאט או איבנדרונאט או אף של פלצבו.

2. תגובת acute phase: כאשר מטופלים מקבלים עירוי תוך ורידי של ביספוספונאטים, עלולה להופיע אצלם תגובה חריפה הנמשכת בדרך בין 24 ל-72 שעות, ומתאפיינת על ידי חום, תופעות דמויות-שפעת, כאב שרירים, וכאב במפרקים ללא נפיחות או סימני דלקת אחרים ( arthralgia). נ
יסויים קליניים עם zoledronate, הראו שלמעשה אחד מכל שלושה מטופלים בעירוי ורידי, חש בתגובות אלה או בחלקן לאחר הטיפול הראשון, אך שכיחות תגובות אלה יורדת עם העירויים הבאים באופן שרק אחד מכל 15 מטופלים חש בהן לאחר הטיפול השני, ורק אחד מכל 35 מטופלים חש בהם לאחר הטיפול השלישי. תופעות לוואי אלה הורגשו גם על ידי אחד מכל 10 מטופלים בעירוי עם ibandronate.
לטיפולים הפומיים בביספוספונאטים תופעות הלוואי האחרונות הן הרבה פחות שכיחות, במיוחד מייד לאחר התחלת הטיפול. מדובר בתגובה מאוחרת  המשקפת שפעול (אקטיבציה) של תאי T מסוגγδ .

3. כאבי שריר-שלד קשים: למרות שכל תכשירי הביספוספונאטים מציינים בחומר המידע על הטיפול כאבי שריר-שלד כתופעת לוואי פוטנציאלית, ה-FDA פרסם לאחרונה אזהרה לפיה אמנם אלה המתחילים בטיפול בביספוספונאטים עלולים לחוות כאבים בלתי-נסבלים בעצמות, מפרקים ושרירים, באופן המחייב אותם להפסיק בטיפול. אמנם הפסקת נטילת התרופה משפרת את התסמינים בכמה מטופלים, אך באחרים התפוגגות הכאבים היא איטית.

4. רמת חסר של סידן (hypocalcemia): מתן ביספוספונאטים עלול לגרום למצב זמני של ירידה ברמת סידן בדם, מה שעלול לגרום להיפר-פאראתירואידיזם, כלומר עליה בפעילות בלוטות יותרת התריס כדי לשחרר יותר הורמון PTH, שאמור להעלות את רמת הסידן בדם. בשל המגבלה בספיגת התרופה בגישה פומית, המצב של היפוקלצמיה מתרחש בדרך כלל לאחר עירוי ורידי של התרופה, והוא יופיע בדרך כלל במטופלים עם היפו-פאראתירואידיזם, באלה עם תפקוד כליות לקוי, באלה עם חסר בוויטמין D, באלה המקבלים מעט סידן במזון, או באלה עם ספיגת עצם ניכרת כתוצאה מפעילות אוסטאוקלסטית (כמו מחלת פג'ט).

מחקר שמדד רמות סידן בדמם של מטופלים עם סרטן וגרורות לעצם, הראה שרמות אלה צנחו בממוצע ב-2 מיליגרם לדציליטר כ-7 ימים לאחר תחילת הטיפול, וב-3 מיליגרם לדציליטר כ-21 יום לאחר תחילת הטיפול בעירוי ורידי של zoledronate. המסקנה היא שאלה המתחילים לקבל טיפול בביספוספונאטים, באופן פומי או בעירוי, חייבים לשמור על רמת צריכה נאותה של סידן ושל ויטמין D.

כמו כן כדאי לקבוע את רמת הבסיס בדם של ויטמין D, סידן, זרחן וכן של ההורמון PTH, וכן את רמת הסידן בשתן, כל זאת עוד לפני תחילת הטיפול בביספוספונאטים.

5. התרחשות סרטן הוושט (esophagus) בנטילה פומית של ביספוספונאטים: בראשית 2009 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מכתב של הגסטרואנטרולוג Wysowski העובד ב-FDA, בו הוא תיאר שנטילה פומית של ביספוספונאטים עלולה להיות כרוכה בהגברת הסיכון לסרטן הוושט. מאישור תרופת הביספוספונאטים הראשונה, alendronate, בשנת 1995, ועד אמצע שנת 2008, התקבלו ב- FDA דיווחים על 23 מטופלים שנטלו אלנדרונאט ואובחנו בהמשך עם סרטן הוושט, כאשר הזמן הממוצע שחלף מתחילת השימוש ועד לאבחון הסרטן היה 2.1 שנים.

דיווחים מיפאן ומאירופה הראו שבנוסף לאלנדרונאט, הופיע סרטן הוושט במטופלים ב-risedronate, ב-ibandronate וכן ב-etidronate עם פרק זמן ממוצע של 1.3 שנה מתחילת הטיפול עד לאבחון הסרטן. לא ברור באופן מוחלט האם אמנם אי הקפדה על שמירה על תנוחה זקופה משך שעה אחר הנטילה הפומית, יכולה הייתה לגרום לגירוי וצריבה של הוושט במגע עם התרופה. העובדה שכמה המטופלים בביספוספונאט לקו בסרטן הוושט, סבלו קודם לכן מחומציות בוושט בשל רפלוקס, וכן שינויים בתאי האפיתל התחתון של הוושט (Barrett esophagus). מכל אלה משתמע שלא רצוי לטפל פומית בביספוספונאטים באלה עם פתולוגיה או רגישות קודמת של הוושט.    

תופעות לטווח ארוך של טיפול בביספוספונאטים:

1. נמק (אוסטאונקרוזיס) של עצם הלסת: דומה שאף תופעת לוואי פוטנציאלית של טיפול בביספוספונאטים, לא זכתה לפרסום כה בולט כמו זו של נמק עצם הלסת. ב-2007 הופיע מאמר ב-Journal of Bone & Mineral Research, בו הוערך שמספר המקרים של נמק בעצם הלסת לאחר טיפול פומי בביספוספונאטים הוא 1 לכל 10,000 עד 100,000 שנות חיים של מטופל.

אך סקירה מקיפה בנושא משנת 2006 ב-Annals of Internal Medicine, הצביעה על כך שהשכיחות של נמק בעצם הלסת  במטופלים עם סרטן שטופלו בעירוי ורידי של מינונים גבוהים של ביספוספונאטים בתכיפות שהיא גדולה בהרבה מזו המקובלת במצבים אחרים, התבטאה במקרה אחד לכל 10 עד 100 מטופלים.
יחד עם זאת אין כלל ספק ששמירה לקויה על ההיגיינה של הפה, טיפולי שיניים חודרניים, עלולים לתרום חלקם במקרים של טיפולים ממושכים בעירוי של ביספוספונאטים, לתופעת לוואי לא רצויה וחמורה זו. אכן, מאמר בשנת 2008 ב-Leukemia & Lymphoma מדגיש שטיפול פרופילקטי באנטיביוטיקה לפני התחלת טיפול שיניים מסיבי עשוי להפחית את התרחשות הנמק בעצם הלסת במטופלים עם multiple myeloma, בה יש כידוע פגיעה בעצם וחלקם מטופלים על פי המצב בעירוי של ביספוספונאטים במינון גבוה.

2. פרפור פרוזדורים: בשנת 2007 התפרסמו ב-New England Journal of Medicine תוצאות מחקר HORIZON של Black וחבריו, ובו לראשונה הועלתה האפשרות לקשר בין פרפור פרוזדורים וטיפול בביספוספונאטים.
מחקר זה הראה עלייה משמעותית בשכיחות של פרפור פרוזדורים חמור (דהינו כזה המוביל לאשפוז או לנכות או כזה הכרוך בסכנת חיים), כאשר משווים מטופלים שטופלו אחת לשנה על ידי עירוי ב-zoledronate (1.3% מהמטופלים) , לעומת פלצבו (0.5% מהמטופלים).
ממצא זה היה המשך של מחקר אחר שפורסם ב-2007 ב-New England Journal of Medicine, שהיה ידוע כ-Fracture Intervention Trial שהתבצע על ידי חברת Merck, בו נמצא שטיפול ב-alendronate היה כרוך בעליה קלה בפרפור פרוזדורים. יצוין, שממצאים אלה לא נתמכו על ידי ניסויים רחבי היקף ב-alendronate או ב-risedronate שהתפרסמו בשנים 2007 ו-2008 ב-British Medical Journal וב-NEJM. כיום, אין כל מנגנון משכנע שהוצע להסביר קשר נסיבתי זה, אם בכלל, בין צריכת ביספוספונאטים ופרפור פרוזדורים. אכן ה-FDA פרסם בנובמבר 2008 הנחיות המורות לרופאים לא לשנות את דפוסי הטיפול בביספוספונאטים, וכן מורות למטופלים לא להפסיק טיפול זה. ה-FDA  קובע שמטבע הדברים חלק הארי של המטופלים בתרופות אלה הם אנשים בגיל המתקדם החשופים וצפויים לתופעות של פרפור פרוזדורים, ללא קשר לטיפול בביספוספונאטים.

 נושאים חשובים נוספים לגבי שימוש אופטימאלי של ביספוספונאטים:

1. תפקידם של סידן וויטמין D: הנושא של צריכה ראויה של סידן (קלציום) וויטמין D לפני שמתחילים טיפול בביספוספונאטים ועוד יותר מכך, לאחר התחלת טיפול זה, הוא נושא חשוב ביותר שיש נטייה לא להקדיש לו תשומת לב ראויה.  
חסר בוויטמין D מוכר כתופעה שכיחה כמעט בכל אלה המטופלים בביספוספונאטים,ובעיקר ביותר קשישים ביניהם, הנחשפים פחות לאור השמש, אשר הדיאטה שלהם חסרה, וכן הסובלים מכשל כלייתי. כאשר רמת ויטמין זה נמוכה, יש ספיגה לקויה של סידן במעי, מה שיוביל להיפר-פאראתירואידיות ויגרום לשחרור מסיבי של סידן מהעצם לדם, כדי לשמור על רמה תקינה של סידן בדם. מצב זה, יגביר את סכנת המעידות בקשישים, ויפריע להשפעת הטיפול בביספוספונאטים המיועד להגדלת צפיפות העצם והפחתת שברי העצם.
מקובל כיום שרמה סבירה בדם של 25 hydroxyvitamin D  היא זו של 30 מיקרוגרם לליטר, ואין אף חשש מתופעות לוואי של ויטמין זה אלא אם כן רמתו בדם עולה על 150 מיקרוגרם לליטר.
הקרן הלאומית לאוסטאופורוזיס בארה"ב ממליצה שצריכת הסידן היומית של גברים ונשים מתחת לגיל 50 שנה תהיה 1,000 מיליגרם, ואילו אלה מעל גיל 50 שנה אמורים לצרוך 1,200 מיליגרם מדי יום. ההמלצה לגבי ויטמין D, שגברים ונשים מעל גיל 50 יצרכו ביום 800 עד 1,000 יחידות.

2. הערכת הסיכון המוחלט לשברי עצם עם האלגוריתם FRAX: יש הסכמה כללית שאלה הסובלים מאוסטאופורוזיס המוגדרים על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) ככאלה עם מדד צפיפות עצם הידוע כ-T-scoreשל 2.5- או אף נמוך מכך, שנמדד בירך, בצוואר הירך או בעמוד השדרה, או אלה הסובלים משבר של הירך או של עמוד השדרה, מועמדים ראויים לטיפול תרופתי כדי להפחית את הסיכון לשברים נוספים בעתיד.
פחות ברורים, ההתנהלות או הטיפול האופטימאליים במטופלים עם מסת עצם נמוכה (osteopenia), אך לא נמוכה מאוד, דהינו אלה עם T-score שבין 1- ל-2.5-. כיוון שצפיפות העצם או BMD היא רק גורם סיכון אחד לשבר, היא לא יכולה לשקף באופן מדויק את הסיכון לשבר באוכלוסייה המגוונת. כדי להתגבר על מכשלה זו, ה-WHO פיתח אלגוריתם שזכה לכינוי FRAX או Fracture Risk Assessment Tool, שמאפשר לחשב את ההסתברות המוחלטת של הופעת שבר רציני בצלעות, בירך, באמה או בזרוע ב-10 השנים הקרובות. אלגוריתם FRAX משלב נתונים אחדים של גברים ונשים מעל גיל 50 שנה, אשר לא עברו בעבר כל טיפול פרמאקולוגי, וניתן להשיג אותו באתר האינטרנטי של אוניברסיטת שפילד האנגלית שכתובתו: http://www.shef.ac.uk/FRAX 
לדוגמה, מישהו מהסביבה המאוד קרובה הקליד למחשבון הנתונים של FRAX את נתוניו, והתברר לו שאם הוא זכר בן 65 שנה, משקלו 85 ק"ג, גובהו 1.72 מ', לא סבל מעודו משבר, וכך גם שני הוריו, הוא אינו מעשן, אינו נוטל גלוקו-קורטיקוסטרואידים, אינו סובל מדלקת מפרקים שיגרונתית, אינו סובל מאוסטאופורוזיס, ואינו שותה יותר מ-3 כוסיות אלכוהול ביום, יש לו סיכון של 6.7% ללקות באוסטאופורוזיס ב-10 השנים הקרובות, והסיכון שלו לשבר באחר מהעצמות שהוזכרו אינו עולה על 0.6%.

מהו משך הטיפול האופטימאלי בביספוספונאטים?

הניסוי הקליני הידוע כ-FLEX, ואשר בו טופלו נשים בגיל המעבר 5 שנים ב-alendronate, ולאחר מכן חלקן המשיכו לקבל עוד 5 שנים את התרופה הזו או הועברו לטיפול בפלצבו, סיפק את הראיה הקלינית שהשפעת הטיפול בביספוספונאט זה נשמרה גם לאחר שמתן התרופה הופסק. ממצא מעניין זה מתאים לעובדה שלביספוספונאטים יש תקופת מחצית חיים יחסית ארוכה בגוף. ברור שקשה לתת הנחייה כללית כאשר מספר תרופות ממשפחת הביספוספונאטים נוהגות כיום בשוק זה, ולכל אחת מהן של משך שונה של היספחות (retention) לרקמת העצם. אך כיוון שנהוג, בעיקר עם מטופלים בעלי סיכון נמוך יותר של שברי עצם, לקבל הפוגה לאחר טיפול זה או אחר בביספוספונאטים, רצוי להמשיך ולנטר את צפיפות העצם בבדיקת הדמיה או במדידת סמני עצם דוגמת פירידוליניום או CTX (carboxytermial crosslinks of collagen) בתדירות של אחת לשנה, כדי להיווכח אם אין התחדשות ירידה בצפיפות העצם.

בשנת 2008 התפרסם בJournal of Bone & Mineral Research מחקר המראה לדוגמה שההשפעה למניעת ספיגת עצם של zoledronate, נמשכת למעלה מ-12 חודשים, והשאלה המתעוררת היא האם יש הצדקה לעירוי התרופה הזו המתבצע אחת לשנה, או שניתן להוריד את תדירות הטיפול. תשובות לשאלה זו ודאי תסופקנה בעת הקרובה שהרי תחום מחקרי וטיפולי זה להפחתת צפיפות העצם, צפוף מאין כמותו.

בברכה, פרופ' בו- עמי סלע