על שימוש יתר באנטיביוטיקה, או כיצד יצאו חיידקים וידם על העליונה ממלחמת החורמה שנקטנו נגדם.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפאו שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית
וביוכימיה, פקולטה לרפואה אוניברסיטת תל-אביב.

 התצפית המקרית של אלכסנדר פלמינג בסוף שנות ה-20 של המאה
הקודמת, לפיה חומר המופרש באופן טבעי מזן מסוים של הפטרייה Penicillium notatum גורם להמסה של
החיידק Staph
aureus,
ובידודו וזיהויו של חומר זה כפניצילין 10 שנים לאחר מכן על ידי הווארד פלורי
ובוריס צ'יין, היוו ללא ספק תרומה כבירה לעשייה הרפואית במאה-20.

לפניצילין זכות ראשונים כחומר האנטיביוטי הראשון שהתגלה, וכחומר
האנטיביוטי השני שנעשה בו שימוש לאחר הסולפה, ואכן נגזרות משופרות רבות של
פניצילין פותחו במהלך השנים, המבוססות על עיכוב האנזים transpeptidase החיוני בבניית מרכיב הפפטידוגליקן בדופן
החיידקים, בעיקר אלה שהם גראם חיוביים המכילים שכבת פפטידוגליקן עבה יותר.

פעולת הפניצילין מביאה לדלדול דופן תא החיידק, מה שמביא להמסתו.

במבנה של מולקולת פניצילין מוצאים בין היתר טבעת מרובעת שהיא
האתר הפעיל בחומר האנטיביוטי הזה, המגיב עם האנזים transpeptidase ומעכב אותו.

טבעת זו אינה יציבה במיוחד, באופן בו שינויי pH על ידי חומרים חומציים או בסיסיים יכולים
לגרום לפתיחתה ולאיבוד פעילותה האנטיביוטית. ואמנם, חיידקים שונים כגון סטפילוקוקים
הצליחו במרוצת השנים לפתח עמידות לפניצילין, על ידי שהם מייצרים את האנזים β-lactamase המסוגל לפרק את
הטבעת האמורה.

 סוגי הפניצילינים השונים מתאפיינים בשיירים או בקבוצות צדדיות
הקשורות לטבעת הלקטמית, שמקנים להם פעילות פרמקולוגית שונה: לדוגמה פניצילין V עמיד לחומציות, ולכן ניתן ללקיחה פומית ללא
חשש שייהרס במעבר התרופה בקיבה בעלתpH  חומצי. לעומתו, התרופה
ממשפחת  הפניצילין הידועה כ-meticillin, אינה עמידה בתנאים
חומציים, ולכן יש לתת אותה בהזרקה ישירה לווריד, כדי למנוע את הריסתה על ידי
חומציות הקיבה.  

 עמידות לפניצילין:

כאמור, התכשירים האנטיביוטיים נכנסו לשימוש נרחב בראשית שנות ה-40,
ותרומתם הייתה רבה לטיפול בפצועי מלחמת העולם ה-2, ובאלה שלקו בתחלואות מיקרוביאליות
תולדות המצוקה שהולידה מלחמה זו.

אך האשליה שמדובר בתכשירי פלא שימגרו את בעיית הזיהומים הבקטריאליים,
נמוגה כבר לאחר כ-10 שנים, כאשר כבר בשנות ה-50 החלו מתרבים הפרסומים על עמידות החיידקים
לפניצילין.

המקרה הבולט ביותר בשנים האחרונות בהקשר זה, הוא תופעת MRSA או meticillin-resistant Staph aureus, בה ירידה בזיקה של מתיצילין לחלבונים אליהם
הוא נקשר בחיידק האמור, מחלישה את השפעתו ההרסנית על חיידק זה, וממילא יוצרת
עמידות בזן החיידק העמיד לאנטיביוטיקה הזו.

 המנגנון העיקרי הגורם ליצירת עמידות של חיידקים כנגד תכשיר
אנטיביוטי כלשהו, הוא על ידי הופעת מוטציות טבעיות בחיידקים, הגורמות במקרה
הספציפי של פניצילין לשינויים במבנה האנזים החיידקי טרנספפטידאז, ומחלישות על ידי
כך את יכולת הקישור של פניצילין לאנזים בו הוא אמור לפגוע.

בעשורים האחרונים הלך והתגבר השימוש הבלתי מושכל בכמויות הולכות
וגדלות של סוגי אנטיביוטיקה שונים, ולעתים אף שלא לצורך.

מוטציות אלה התפתחו על בסיס עיקרון "הברירה הטבעית", שהוא
תהליך אבולוציוני המתרחש בחיידקים כתוצאה מהלחץ המופעל עליהם, ככל שהשימוש באנטיביוטיקה
מתגבר: על פי עיקרון זה חשיפה חוזרת לאנטיביוטיקה משמידה את החיידקים הרגישים לה, אך
ומותירה ואף מגבירה את נוכחותם של החיידקים העמידים לה.

ניתן אף להזכיר כאן שהיו תצפיות מחקריות שהוכיחו מקרים בהם של
העברת תכונות עמידות לאנטיביוטיקה בין חיידקים באמצעות פלסמידים, שהם מקטעי DNA עצמאיים שאינם חלק מה-DNA הכרומוזומאלי המסוגלים לעבור שכפול עצמאי.

כיוון שהפלסמיד מכיל גנים שאינם חיוניים להישרדות החיידקים, הוא
מסוגל לעבור אופקית מחיידק תורם לחיידק המקבל, ועל ידי כך להעביר תכונות גנטיות
בין 2 סוגי החיידקים. כך יכולה לעבור תכונת "עמידות לאנטיביוטיקה"
מחיידק עמיד לחיידק רגיש. 

 דוגמה מוחשית ביותר מהעשור האחרון לנושא של פיתוח עמידות כנגד
תכשירים אנטיביוטיים היא זו של החיידק Clostridium difficile, שפיתח עמידות כנגד אנטיביוטיקה, הן משום
שנבגי החיידק אינם רגישים לאנטיביוטיקה, וכן כיוון שהחיידק מיטיב
"להסתתר" במעבה הפסבדו-ממברנות שהוא יוצר בדופן המעי.

דווקא הזן האלים NAP-1/027 מגלה עמידות לאנטיביוטיקה מקובלת ciprofloxacin

ו-levofloxacin. במקרה זה אין ספק שהופעת הזן
האלים העמיד לאנטיביוטיקה הוא תולדה של שימוש יתר בתכשירים שהשמידו בנקל את פלורת
המעי "החיובית" ויצרו תנאים מועדפים להשתלטות של חיידק אלים ואף מסוכן,
שהביא להגברת תמותה בעיקר בקרב מאושפזים.  

בדצמבר 2014 התפרסמה ב-JAMA Internal Medicine, סקירה מרתקת של Wang וחב' ממספר מרכזים רפואיים בבייג'ין המתארת דוגמה
משכנעת ונרחבת של שימוש אנטיביוטי לא מושכל שיש בו לגרום להתפשטות מהירה של עמידות
לאנטיביוטיקה.

 בסקירה האמורה מתארים Wang וחב' את תמונת המצב בסין, מדינת הענק בה המערכת הרפואית הציבורית,
היא בעיקר זו של מרפאות כפריות באזורים מרוחקים, האחראיות לשני שלישים מהפעילות
הרפואית שם. מערכת זו מטפלת ב-93.7
מיליארד ביקורים במרפאות חוץ "ראשוניות" בפריפריה מדי שנה.

בסין, כמו במדינות אחרות, העמידות לאנטיביוטיקה הפכה אתגר רפואי
משמעותי.

סקר לאומי משנת 2011 שערכו Xiao וחב' ואשר התפרסם בשנת 2012 ב-Chinese Journal of
Nosocomiaal Infections, מצא ששיעור העמידות של MRSA הגיע כדי 50.5% מהמקרים, שיעור זני E. Coli המייצרים את האנזים β-lactamase היה 71.2%, שיעור המקרים של Pseudomonas aeruginosa העמיד ל-carbapenem הגיע ל-23.4%, ושיעור המקרים בהם
החיידק Acinetobacter
baumannil
פיתחו עמידות ל-carbapenem הגיע ל-56.8%.

 סקר זה שהקיף 23 מרכזי רפואה בערים ו-16 מרכזי רפואה כפריים, הגיע
למסקנה שלמעלה מ-60% ממרשמי האנטיביוטיקה באזורים הכפריים בסין היו בלתי ראויים,
כאשר 78% של מקרי הצטננות עד 93% ממקרי וברונכיטיס שם טופלו באנטיביוטיקה. מבין
המקרים "הכירורגיים" שם, לפני או אחרי ניתוח, נרשמו מרשמי אנטיביוטיקה
ללא פחות מ-98.0% מהמטופלים.

הסקר הקיף 7,311 ביקורים אמבולטוריים ו-2,888 אשפוזים, הגיע למסקנה
שאחוז גבוה מבין הרופאים המטפלים באזורים הכפריים בסין, הם סטאז'רים, או רופאים מתמחים
בראשית דרכם, או רופאים מומחים צעירים שסיימו אך זה את תקופת התמחותם (residents), בעלי ניסיון
מוגבל. לעתים "נותני המרשמים" באותם מרכזי רפואה כפריים בסין, הן אחיות,
סייעות, רוקחים או עוזרי רוקחים?

בעיה אחרת שהיא כנראה אופיינית למערכת הרפואה הסינית, נעוצה בעובדה
שחלק ניכר מהתקציב של אותן מרפאות ומרכזים רפואיים כפריים, מגיע ממכירת תרופות על
ידי בתי המרקחת באותם אתרי רפואה. נתון זה מייצר לחץ על הרופאים הצעירים לרשום
מרשמים רבים ככל האפשר "כדי להזין את המערכת".

 למרבה האכזבה, המצב בסין אינו ייחודי ומייצג תרחישים גלובאליים של
שימוש יתר באנטיביוטיקה. לכך תורמים חסר של אבחונים לגבי גורם התחלואה, חסר נתונים
מיקרוביולוגיים של מעבדה מוסמכת שתפקידה לזהות את החיידק הפתוגני מה שעשוי להצדיק טיפול
אנטיביוטי מדויק ובמינון המתאים, זמינות בלתי מוגבלת של תכשירים אנטיביוטיים בקהילה.

מעבדה מיקרוביולוגית-קלינית היא תנאי קריטי לביצוע תרבית של
חומר הנלקח מהמטופל, ואף חשוב מכך בקביעת הרגישות של החיידק המזוהה לסוגי
האנטיביוטיקה השונים. בהיעדר שירותי מעבדה כאלה, הדבר מוליד שימוש בלתי-מרוסן של
תכשירים אנטיביוטיים ללא הצדקה, ומכאן קצרה הדרך להופעת עמידות לאותם תכשירים.

 יש מדינות בהן בגלל מגבלות והיקף מצומצם יחסית של רופאים
מוסמכים ומיומנים, מותרת רכישת תכשירים אנטיביוטיים ללא מרשם רופא, או מה שידוע
כזמינות over the
counter  או OTC.

אך אחד הגורמים לתופעה של הידבקות בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה
דווקא בבתי חולים, הוא אי ההקפדה היתרה של צוותי הסיעוד, רופאים, אחיות וטכנאים
בעמדות שונות בבתי החולים, על ידי שמירה מוחלטת כעל תנאי היגיינה, שימוש בכפפות
חד-פעמיות, חלוקים נקיים, עזרי טיפול שונים, וכמובן הימנעות מאשי רפואה שאינם נמצאים
בקו הבריאות מלבוא במגע עם המאושפזים.

 אך כל ההקפדה ההיגיינית והשינויים המתבקשים במערך הטיפולי בהעמקת
ההנחיות לרופאים בדבר אי חריגה מטיפולים אנטיביוטיים מוּשׂכּלים, לא יביאו לפיתרון
מעשי לתופעת העמידות הנרכשת לסוגי אנטיביוטיקה ההולכים וגדלים במספרם.

מוטציות בקרב חיידקים הן גזירה מן הטבע, שלא ניתן יהיה להפסיק. אך
בכל הקשור להפחתת מספרן של מוטציות אלו, כאן יש בידינו לסייע: אם רק נדע לצמצם במידת
האפשר את מספר המרשמים האנטיביוטיים, שהרי כבר למדנו שעודף אנטיביוטיקה אינה ערובה
לריפוי כל התרחישים הקליניים.

 בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.