פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס),הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
מצב של התרחבות תוך-חדרית (intraventricular extension) והידרוצפאלוס הנגרם מכך:
כאשר דימום תוך-מוחי (להלן ICH) מתפשט ודולף לחדרי המוח, נגרם שטף-דם תוך-חדרי (להלן IVH), שעלול לגרום למספר תרחישים העלולים להגביר את הלחץ התוך-מוחי (intracerebral pressure להלן ICP) כולל חסימה במסלולי הנוזל הצרברו-ספינלי (CSF) ליצירת הידרוצפאלוס, מה שיכול לגרום לפשרה פרדוקסלית של CPP (לחץ כתוצאה מזילוח מוחי) שעלולה להסתיים באיסכמיה מוחית שניונית (כאשר לחץ ה-CPP נמוך מ-55 מ"מ כספית) (Ziai וחב' ב-Critical Care Medicine משנת 2019).
סיבה נוספת להגברה בלחץ התוך מוחי היא הידרוצפאלוס הנגרם כתוצאה מחסימת כלי-דם מיקרוסקופיים המונעת יציאה של CSF ברמת ה-arachnoid granulations שהן הִתְבַּלְּטוּיות קטנות של שכבת ה-arachnoid mater שהיא השכבה השנייה העוטפת את המוח, לשכבה החיצונית העבה של ה-dura mater. גרנולציות עכבישיות אלו בולטות אל תוך ה-venous sinuses של שכבות החיפוי של המוח, ומאפשרות ל-CSF לצאת מהחלל התת-עכבישי ולהיכנס לזרם הדם.
כל אחת מהסיבות להידרוצפאלוס מוליכה להרחבה פרוגרסיבית של חדרי המוח, המחייבת לעתים ניקוז חד-צדדי או דו-צדדי (Muller וחב ב-Neurocritical Care משנת 2018). כאשר הדימום בחדרי המוח מינימלי, המוח יכול לעתים לשאת זאת, אם כי מטופלים אלה צריכים להיות מנוטרים בזהירות שכן הם עלולים להיות בסיכון של החמרה בתרחיש ההידרצפאלוס בשלב מאוחר יותר (Hemphill וחב' ב-Stroke משנת 2015).
התיקון של קרישתיות ב-ICH :
מטופלים עם ICH המקבלים תכשירים אנטי-תרומבוטיים נמצאים בסיכון מופחת לפתח קרישי דם יציבים, לכן הם מצויים בסיכון מוגבר להתרחבות ההמטומה (Ziai ו-Carhuapoma ב-Continuum משנת 1018). ידוע לדוגמה שקומאדין אינו כרוך רק בהגדלת ההמטומה, אלא גם בהתדרדרות נוירולוגית ותמותה מוגברת כמו גם בתפקודים לקויים (Aguilar וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2007, ו-Flibotte וחב' ב-Neurology משנת 2014).
מחקרים הראו גם שתרפיה מוקדמת עם תכשירים נוגדי-טסיות, כרוכה בתמותה שנמדדה לאחר 30 יום וכן לאחר 3 חודשים מאירוע ה-ICH (Toyoda וחב' ב-Cerebrovascular Diseases משנת 2009). ההנחיות המשולבות של איגודי הלב והשבץ האמריקניים ממליצות על הפסקה מיידית של כל התכשירים האנטי-תרומבוטיים בתרחיש של ICH חמור, וכן תיקון של חסרים בפקטורי-קרישה אם אלה קיימים.
במטופלים על ידי אנטגוניסטים של ויטמין K העוברים ICH, צריכים לעבור תיקון של מדד ה-INR על ידי טיפול עם ויטמין K ופלזמה טרייה קפואה. באופן אופייני, ויטמין K ניתן תוך-ורידית בשילוב עם תרכיז של פרותרומבין, כיוון שעירוי של ויטמין K לבד אינו יעיל. שכן הוא מצריך 6-24 שעות כדי להתחיל להשפיע, מה שאינו קביל במקרה של המטומה מתפשטת. במטופלים העוברים תרחיש של ICH בהיותם מטופלים עם הפארין שלם (UFH), או על ידי הפארין מקוטע קטן-מולקולרי ((LMWH, עירוי תוך-ורידי של protamine sulfate יכול להינתן, במינון הנקבע על משך הזמן שחלף מאז הפסקת הטיפול עם הפארין (Yates ו-Sarode ב-Current Neurology & Neuroscience report משנת 2015).
חשוב לציין שיש לעתים צורך למתן נוסף של פרוטאמין באלה שטופלו עם LMWH שכן לפרוטאמין יש השפעה חלקית ולא מלאה בביטול השפעת ההפארין בכך שתכשיר זה פוגע בפקטור-קרישה IIa אך לא בפקטור-קרישה Xa, בפרט כאשר ל-LMWH יש תקופת מחצית-חיים ארוכה יותר מאשר זו של UFH.
בשנים האחרונות תכשירים אנטי-קואגולנטים פומיים ישירים החלו משמשים כחלופה לקומאדין כיוון שיש להם פחות אינטראקציה עם תרופות אחרות הניטלות בו-זמנית, וכן בגלל התועלת במינון קבוע, חוסר צורך בניטור מעבדתי תכוף של ה-INR, ותחילת השפעה מהירה. לדוגמה, dabigatran שהוא מעכב ישיר של תרומבין, הוא הראשון שאושר על ידי ה-FDA ונכנס לשימוש בשנת 2015.
הנוגדן החד-שבטי ממקור אנושי idarucizumab מנטרל את dabigatran בהיקשרו אליו (Polack וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015). במחקר משנת 2017 נמצא שהזמן שנדרש להפסקת הדימום במטופלים במצבים של ICH, לא יכול היה להיקבע, אך באלה מתוכם עם דימום בלתי נשלט, נמצא שב-68% מתוכם הייתה הפסקת דימום תוך 24 שעות, עם חזרה להומאוסטאזיס תוך 2.5 שעות מרגע מתן idarucizumab (Pollack וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
במאי 2018, אישר ה-FDA לשימוש את andexanet-α שהוא האנטידוט הראשון של מעכב פקטור קרישה Xa (או FXa-I), שהוא חלבון ריקומביננטי דמוי factor Xa, שתוכנן באופן שהוא ישמש מולקולת הסחה (decoy) ל-FXa-Is, באופן שיבטל את הפעילות האנטי-קואגולנטית של האחרונים (Connolly וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016).
באנליזה סופית של השפעות andexanet-α שהתבצעה במסגרת מחקר ANNEXA-4, בו השתתפו 352 איש ואישה, נמצא שב-82% מבין המטופלים נמצאה פעילות מצוינת או טובה כבר לאחר 12 שעות, במדגם בו 64% המטופלים היו עם דימום תוך-מוחי (Connolly וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019). תוצאות מחקר גדול לבחינת יעילות andexanet-α צפויות להתפרסם רק בשנת 2023.
נקדיש כמה מילים לאנטידוט חשוב זה: Andexanet alfa, הנמכר תחת שם המותג Andexxa, הוא אנטידוט של תרופות אנטי-קואגולנטיות כגון rivaroxaban ו-apixaban, כאשר הצורך במניעת אנטי-קואגולציה הוא דחוף במניעת דימומים בלתי-נשלטים. התכשיר ניתן בעירוי ורידי. תופעות לוואי שכיחות של תכשיר זה הן דלקת ריאות וזיהומים בדרכי השתן, וגם קרישי-דם, התקפי-לב, אירועי שבץ מוחי, עד כדי דום לב. Andexanet α הופך את השפעת כל האנטי-קואגולנטים הפועלים ישירות דרך FXa או על ידי קשירת antithrombin III. תכשיר זה אינו יעיל כנגד dabigatran שהוא מעכב של factor IIa.
היסטורית, התנהל ויכוח סביב הדרך היעילה ביותר במטופלים עם ICH, המטופלים עם תכשירים נוגדי טסיות, האם עירוי של טסיות הוא בעל תועלת בתרחיש דימום חריף, לאחר ההמלצות משנת 2015 של ה-AHA/ASA, הקובעות שיעילות הטיפול האחרון אינה ודאית, ואף העלתה חשש להרעת התרחיש (Baharoglu וחב' ב-Lancet משנת 2016).
במחקר תחת הכותרת PATCH חולקו 190 משתתפיו באופן אקראי, 6 שעות לאחר תחילת הדימום לכאלה שטופלו בגישה הסטנדרטית ולאלה שטופלו באופן משולב על ידי תכשירים סטנדרטיים בתוספת עירוי של טסיות-דם, בתנאי שהם דורגו בסולם Glasgow Coma מעל דרגה 8, וטופלו עם תכשירים נוגדי טסיות לפחות בתקופת 7 הימים קודם לתרחיש הדימום.
התוצא הראשוני הראה שהסיכון של מוות או של מוגבלות גופנית המחייבת עזרת אדם אחר לאחר 3 חודשים מהאירוע, היה גדול ב-105% יותר בקבוצה שטופלה על ידי עירוי טסיות בהשוואה לקבוצה שקיבלה טיפול סטנדרטי, וכן שהופעת תופעות לוואי לא רצויות הייתה בתדירות גבוהה יותר בקרב אלה שנעשה בהם עירוי טסיות. לא נמצא הבדל בגודל או בהתפשטות ההמטומה 24 שעות מתחילת הטיפולים בשתי הקבוצות האמורות.
מטופלים הסובלים מתרומבוציטופניה ראשונית (פחות מ-50 אלף טסיות בממ"ק) הלוקים ב-ICH, יכולים להיות מועמדים לעירוי טסיות כדי לגרום לאופטמיזציה של ההומאוסטאזיס, אם כי בכל מקרה לגופו יש לבחון את הסיבה לתרובוציטופניה (בעיה של מוח העצם, תרומבוציטופניה אידיופתית, או תרומבוציטופניה נרכשת (Aguilar ו-Feeman ב-Current Treatment Options in Neurology משנת 2010).
ההתנהלות במקרי חום, אנמיה או משק הגלוקוזה:
הופעת חום גבוה שכיחה לאחר ICH והיא עלולה לנבוע מזיהום סיסטמי כתוצאה מ-secondary aspiration pneumonia, או מדלקת הנגרמת מ-ICH, בעיקר במקרים של דימום מוחי תוך-חדרי (Hocker וחב' ב- JAMA Neurologyמשנת 2013).
נקדיש מספר מילים ל-aspiration pneumonia שהיא סוג של זיהום ריאתי הנגרם מכמויות גדולות יחסית של חומר מהקיבה או מהפה החודר לריאות. תסמינים של תרחיש זה כוללים חום ושיעול המופיעים באופן מהיר יחסית, ליחה מצחינה, הצטברות מוגלה בחלל הצדר (empyema), רוק דמי (hemoptysis) ועלול להסתבך עד כדי יצירת מורסות בריאות.
הזיהום יכול להיגרם ממגוון חיידקים, והוא עלול להתבטא בירידה בדרגת ההכרה, בעיות בליעה, נטייה לאלכוהוליזם עד כדי הזנה בעזרת צינור לקיבה. לצורך שליטה על החום הטיפול המקובל הוא acetaminophen, או אמצעים מקררים אחרים (aguilar ו-Freeman ב-Seminars in Neurology משנת 2010).
ההתנהלות עם אנמיה צריכה להתבצע על בסיס אינדיבידואלי, שכן אין מידע מעודכן לגבי רמות המוגלובין במטופלים עם ICH (על פי Leal-Noval וחב' ב-Journal of Neurotrauma משנת 2017). בדומה, גם הבקרה על רמת גלוקוזה שבאופן כללי מומלצת להיות בתחום שבין 110-180 מיליגרם/דציליטר על פי ממצאי ניסוי NICE-SUGAR שהופיעו ב-New England Journal of Medicine משנת 2009. זאת ועוד, גישה חודרנית מוחית למדידת היחס בין לקטאט לפירובאט, באזורי מוח המשיקים לדימום, הדגימה שגלוקוזה בתאים אינטרסטיציאליים במוח נמוכה מדי מכדי שתגרום להגדלת היחס לקטאט/פירובאט, או לבעיות תפקוד נוירונלי מטבולי (Tobieson וחב' ב-Neurosurgery משנת 2019).
התנהלות עם ICH סימפטומטי לאחר תרומבוליזה: מטה-אנליזה של שישה ניסויים אקראיים מבוקרים כנגד פלצבו, של עירוי ורידי של alteplase שהוא משפעל פלסמינוגן ריקומביננטי (r-tPA), במצב של שבץ-מוחי איסכמי חריף, שיעור המקרים של דימום תוך-מוחי סימפטומטי היה 6% במטופלים עם r-tPA תוך-ורידי, לעומת 1% בקבוצת הפלצבו (Hacke וחב' ב-Lancet משנת 2004).
היסטורית, לא קיים קונצנזוס באשר לחלון הזמן שנדרש להופעת ICH לאחר טיפול תרומבליטי, אך ברוב הניסויים הגדולים פרק הזמן האמור הוא 36 שעות מרגע התחלת הטיפול התרומבוליטי (O'Carroll ו-Aguilar ב-Neuro-hospitolist משנת 2015).
אם קיים חשד ל-CIH לאחר מתן טיפול תרומבוליטי בתרחיש של שבץ-מוחי איסכמי חריף, חשוב להפסיק מיד את הטיפול עם r-tPA, וחשוב לבצע מיד בדיקות כגון ספירת דם מלאה, מדידת INR, קביעת aPTT, ומדידת רמת פיברינוגן. כמו כן לבצע בדחיפות בדיקת CT של הראש ללא חומר ניגוד. ברגע שקיים אישור להתרחשות CIH, יש לבצע עירוי של cryoprecipitate (10 יחידות) במשך 10-30 דקות על מנת להשיג רמות פיברינוגן הנמוכות מ-200 מיליגרם/דציליטר, עירוי של 1000 מיליגרם tranexamic acid למשך 10 דקות או עירוי של 4-5 גרם ε amino caproic acid עד שהדימום נמצא בשליטה (Powers וחב' ב-Stroke משת 2018).
נקדיש שורות אחדות לטכנולוגיה של cryoprecipitate, בה מדובר על תוצרי פלזמה קפואים. על מנת לייצא cryoprecipitate, פלזמה טרייה קפואה מופשרת לטמפרטורה של 1-6 מעלות צלזיוס, ואז עוברת סרכוז כאשר המשקע המתקבל נאסף. משקע זה מומס מחדש בנפח קטן (10-15 מ"ל) של פלזמה שאריתית, ואז הוא מאוחסן מהקפאה. אחד המרכיבים החשובים של cryoprecipitate הוא פקטור קרישה VIII הקרוי גם פקטור אנטי-המופילי, וזו גם הסיבה לכך ש-cryoprecipitate מכונה לעתים cryoprecipitated antihaemophilic factor.
יציבות החומר באחסון בהקפאה היא למשך 12 חודשים. לאחר ההפשרה, החומר יכול לשהות בטמפרטורת החדר עד 6 שעות. לאחר הפשרה לא ניתן להקפיאו שוב. השימושים הקליניים של cryoprecipitate כוללים: מצבי חירום בהימופיליה, ברמות נמוכות או בחסר של פיברינוגן, במצבי דימום מסיביים או בתרחיש של DICאו disseminated intravascular coagulation.
כל יחידה של cryoprecipitate (בערך 10-15 מ"ל) מכילה באופן טיפוסי: 150-250 מיליגרם פיברינוגן עם תקופת מחצית חיים של 100-150 שעות, 80-150 יחידות של פקטור VIII עם תקופת מחצית חיים של 12 שעות, 50-75 יחידות של פקטור XIII עם תקופת מחצית חיים של 150-300 שעות, ו-100-150 יחידות של פקטור von Willebrand עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות.
נמשיך ונדון בדימום תוך-מוחי במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
18/07/2021
