על שורשיו של מוסד ה- Second opinion, או הייתכן שתהיה הסכמה גורפת בין רופאים בכל נושא? חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באחת ההרצאות שנתתי לסטודנטים לרפואה באוניברסיטת ת"א התעכבתי על אחד ממנגנוני הפגיעה הכלייתית בחולי סוכרת.

לאחר ההרצאה פנה אלי סטודנט חריף-מחשבה וחד-לשון, וציין שבשיעור נפרולוגיה קבלו הוא וחבריו ממרצה אחר הסברים קצת שונים באותה סוגיה עצמה, ואחרי שדשנו בנושא דקות אחדות בלי שהצלחתי לשכנע אותו בטיעוני במלואם, פטר אותי הסטודנט הנבון בהערת-אגב: "כך מכינים סטודנטים לרפואה כבר באוניברסיטה למציאוּת של ה-Second opinion"!

בנקודה זו לפחות הייתה הסכמה מלאה בין שנינו! ומקרה נוסף: התקשרה אלי טלפונית גברת צעירה, לאחר שקראה דברים שכתבתי באתר זה לפני כשנתיים. מדובר היה בסוגיה הורמונאלית שהטרידה אותה, והביאה אותה אף לטיפול של אנדוקרינולוג שלא הביא לה מזור. הסברתי לה שכיוון שאיני רופא ולבטח לא אנדוקרינולוג, אני מנוּע מלהשיא לה עצות רפואיות, אך ייעצתי לה לפנות לרופא נוסף כדי לקבל "דעה שנייה", כמקובל. כאן יכולתי לשמוע את חיוכה של הגברת מעבר לקו בהתריסה:"כבר הלכתי ל-second opinion, וחשבתי לקבל ממך a third opinion"! עד כדי כך!

אלכסנדר פּוֹפּ, המשורר האנגלי הגדול מתחילת המאה ה-18, שאל:"כאשר רופאים אינם מסכימים ביניהם, מי יחליט"? בימיו של פּוֹפּ ודאי נשאלה שאלה זו תדירות, שכן בשנת 1732 העשייה הרפואית הייתה מבוססת בעיקר על מסורת, ותחושה, וניסיון, אך מעט מאוד על בסיס מדעי.

במאה ה-21, רפואה היא כמעט מדע מדויק, המבוסס על ניסויים קליניים באדם לאחר ניסויים בחיות, והמושג הנישא היום בפי-כול, evidence-based data, ולכאורה הכול מתבסס על ניסויים מבוקרים וניתוח סטטיסטי בלתי מתפשר של הנתונים.

אך נראה שהגורם האנושי מכתיב גם כאן יריבוּת ותחרותיוּת, וגישה קלינית שונה, וממילא פרוש שונה של אותן תוצאות קליניות עצמן. ה"ראיות"-evidence, אינן כה חד ממדיות  ומוחלטות, ושני רופאים עשויים לפרש אותן כל אחד על פי ראות עיניו.

אך אנו מבקשים לפרוס את היריעה לדיון מקיף יותר, לאו דווקא להדגיש את הפן האישי, או את ראיית העולם והבנת הרפואה של רופאים אינדיבידואליים, שהגיעו לעתים מאסכולות שונות של לימודי רפואה. אנו מודאגים יותר מתכיפותם ההולכת וגדלה של ניסויים קליניים על אותו נושא עצמו הסותרים זה את זה, ומגיעים למסקנות נוגדות! כיצד ייתכן שרופאים הבוחנים לדוגמה את השפעתה של תרופה חדשה או טיפול חדיש במחלה נתונה, עלולים להסיק מסקנות שונות כל כך לגבי יעילותם או אי-יעילותם של טיפולים אלה?

 כדי לנסות ולהבין את המוּרכּבוּת הרבה של המחקר הרפואי בבני-אדם, צריך לזכור שמעשה המרכבה של הגוף האנושי, עדיין מסובך ורחוק מפתרונות ברובן המכריע של הסוגיות הנחקרות.

ואם קשים חיי החוקר שאלות בסיסיות, במעבדה סטרילית, כשהניסויים מתבצעים על עכברים או חולדות ממושמעים בכלובים, שערו בנפשכם כמה קשה להוציא לפועל ואף להשלים ניסוי קליני בחיות אנושיות.

המחקר הביולוגי-קליני מתבצע זה עשרות שנים בשלושה שלבים, מן הקל אל הכבד, אם תרצו. הבסיס הוא תמיד המחקר המתבצע על תאים במבחנה או בצלחת, מה שנהוג לכנות in vitro, בו בוחנים מדדים ביולוגיים בסיסיים של תאים הנלקחים מחיות מעבדה או מאדם, ומגדלים אותם כשוּרוֹת תאים (cell-lines). כך, בתנאים בהם התאים נמצאים מחוץ לגוף, מנסים לבחון את השפעתן של תרופות שונות על קצב הגידול והתנהגותם של תאים אלה.

השלב הבא הוא זה של ניסויי-חיה (animal studies), בהם מזריקים לדוגמה תרופות שונות לעכברים הנושאים גידול סרטני, לבחון כיצד תשפיע התרופה האמורה על התפתחות הגידול.

היסטורית זהו אחד השיאים של המחקר הקדם-קליני, כאשר מסקנות כה רבות וכבירות נלמדו על עכברים וחולדות, אוגרים וכלבים, חזירי-ים וקופים. שערו בנפשכם כמה שנים נוספות של סבל אנושי ותמותה כתוצאה ממחלת הסוכרת לדוגמה, נחסכו בתחילת שנות ה-20 כתוצאה מניסוייהם של Banting ו-Best בקנדה על כלבים שבלוטת הלבלב הוצאה מגופם, או בכאלה שהוזרקו עם ההורמון אינסולין, תוצר אותה בלוטה.

תקצר כמובן היריעה מפרוט של מאות המודלים של מחלות אנושיות שנלמדו בחיות מעבדה, בהן השרו מחלות אלה באופן יזום, ועדיין רבים מפקפקים בתועלת המיידית בניסיון ליישם בבני-אדם, ידע קליני שנרכש בחיות לנוכח ההבדלים שעדיין שרירים וקיימים בין עכברים ואנשים.

אך שיאו של מחקר קליני הוא כמובן השלב המנסה למצוא תשובות לא בהתנהגותם של תאים בתרבית רקמה, או באופן שבו נרפא עכבר ממצוקותיו.

המחקרים בבני-אדם, הם שיאו של המחקר הקליני בו האדם היא חיית המעבדה והמבחנה כאחד, ולמרות כל המגבלות האתיות וההתחשבות האנושית, אנו מבקשים לבחון השפעתה של תרופה ניסיונית בחיתוליה, לבחון שמא תציל את האנושות כולה.

מחקרים בבני-אדם מתחלקים למספר סוגים:

א. תיאורי מקרה-case reports: אלה המחקרים הפשוטים ביותר והמוגבלים ביותר בעוצמת המסקנה שנפיק מהם. כאן הרופאים מתעדים פרטים רפואיים על חולים אינדיבידואליים, או מקבוצות מוגבלות במספר של מטופלים. ברוב המקרים מדובר במטופלים עם מחלה או תסמונת נדירה או בלתי רגילה, ולכן מוגבלת גם התועלת שניתן להפיק ממקרים מבודדים אלה שניתן ליישמה בטיפול ברוב הגדול.

אלה מקרים מבודדים הנושאים אופי של אנקדוטות רפואיות, מעניינות, מרתקות, מסקרנות, אך לא מהן תבוא ישועה.

ב. תצפיות קליניות-observational studies: כאן אנו מקבלים מידע סיסטמתי ואובייקטיבי, על קבוצות גדולות של מטופלים, כאשר 2 טכניקות בדרך כלל מקובלות:

1. מחקר cohort: מחקר בו מגייסים קבוצה של מתנדבים בדרך כלל תואמי-גיל, אשר במקרים רבים הם בדרך כלל אנשים בריאים לכאורה. בתחילת המחקר נקבע לגבי כל אחד ממשתתפיו "הפרופיל הרפואי" שלו, דהינו נקבעים נתוני היסוד שלו.

השלב הבא, הוא מעקב אחר המדגם למשך תקופת המחקר בצורה של מילוי שאלונים המתייחסים לנתוני תזונה, אורח חיים, מעקב בריאות, בדיקות רפואיות ובדיקות מעבדה.

השלב הסופי, בסוף תקופת המחקר, בו משווים החוקרים את המשתתפים במחקר שנותרו בריאים עם אלה ממשתתפיו שחלו במהלך המחקר תוך ניסיון להבין ולזהות את הגורמים לתחלואה. אנליזה של cohort היא בדרך כלל טכניקה בעלת עוצמה אך היא אטית, קשה לארגון ולביצוע ואף יקרה, שכן בדרך כלל משתתפים במחקר כזה אלפי מתנדבים, על פני מספר שנות מעקב, תוך התמודדות עם נטישה הולכת וגוברת של משתתפי המחקר בגין שינוי מקום מגורים, הגירה או מאיבוד מוטיבציה. בעידן של הגבלות של תקציבי מחקר ודחיפות של זמן, הולך וסר חינם של מחקרי cohort.

2. מחקרי case-control (השוואה בין קבוצה של אנשים עם תחלואה מסוימת בהשוואה לאנשים בריאים): המטרות דומות לאלה של מחקר cohort, אך נקודת ההתחלה שונה. במקום לעקוב אחרי מדגם המורכב כולו ממתנדבים בריאים, החוקרים מתחילים את המחקר על ידי יצירת קבוצת מתנדבים שכבר לוקים בתחלואה זו או אחרת בגיוסם למחקר.

בהמשך, משווים את החולים עם מספר שווה של אנשים בריאים הדומים מבחינה דמוגרפית לאלה החולים, על מנת לזהות גורמים היכולים להסביר את ההבדל בין תחלואה ובריאות מלאה.

כיוון שבסוג מחקר זה מגייסים הרבה פחות מתנדבים, המחקר זול בהרבה וקל יותר לארגון, כיוון שבמחקר כזה עוקבים "לאחור" אחר הסיבות לתחלואה בניגוד למצב של "התבוננות קדימה" לתחלואה אפשרית בעתיד, הוא אף קצר יותר במשך הזמן שלו.

יחד עם זאת אין ספק שמחקר cohort הוא כלי מחקרי בעל עוצמה גדולה יותר.

ג. ניסויים קליניים: תצפיות קליניות הן בעיקרן גישה תצפיתית ולא התערבותית, ולכן הן מייצגות גישה פסיבית, כאשר החוקרים עוקבים אחר המשתתפים ואינם משנים פרט בדרך חייהם. לעומת זאת, ניסויים קליניים בעיקרם מהווים תהליך פעיל, כאשר חלק מהמשתתפים מתבקשים ליטול תרופות או לעבור פרוצדורות כאשר משתתפים אחרים נוטלים תרופות אחרות או אף נוטלים פלצבו.

על ידי השוואת התוצאות הקליניות של התערבות תרופתית זו, החוקרים עשויים ללמוד מי מהטיפולים הוא העדיף.

כדי להבין טוב יותר כיצד פועלים ניסויים קליניים, הבה נחזור בזמן למאה ה-18:

הניסוי הקליני הראשון בהיסטוריה הרפואית המודרנית מיוחס לרופא הבריטי James Lind, כבר בשנת 1745. Lind, רופא מנתח בצי הבריטי היה מוטרד מריבוי המקרים של מחלת הצפדינה (scurvy) בקרב מלחים ששהו לעתים חודשים בהפלגות ארוכות, בהן ניזונו באופן בלעדי ממזון משומר לא טרי, ולבטח לא טעמו ירקות ופירות.

Lind יצא מהנחה שמה שחסר במזונם של מלחים אלה ושהיה עלול לגרום למחלתם הקשה, היה חסר בפרי הדר, ולכן חילק את המלחים החולים בצפדינה ל-6 קבוצות, כאשר כל אחת מאלה זכתה בנוסף למזון השגרתי שקבלו עד כה, תוספים שונים: מיץ תפוחים מותסס (cider), חמץ, מי-ים, תערובת של חומצה גופרתית אלכוהול וחומרים ארומטיים כגון גינג'ר וקינמון, שנוהגים לתת להפרעות ומיחושי קיבה וידועה כ-elixir of vitriol, ממרח של שום וחרדל, וכן מיץ לימון או תפוחי זהב.

כעבור 6 ימים מתחילת הניסוי, מצא Lind שהמלחים עם צפדינה שקבלו מיץ פרי הדר, נרפאו מתסמיני המחלה, בעוד שכל חמשת הקבוצות האחרות המשיכו לסבול מדימומים לא נורמאליים בעיקר בחניכיים, ותופעות קשות בעור ובשיער האופייניות לצפדינה.

במבט לאחור, אין כל ספק שניסוי קליני חלוצי זה הסתיים בהצלחה רבתי, שהרי היום ידוע שחסר ויטמין C, הוא העומד בבסיס מחלת הצפדינה, ואכן המלחים שנמנע מהם תקופה ארוכה לטעום פרי הדר טרי העשיר בוויטמין C, לקו במחלה זו.

Lind אמנם לא ידע במחצית המאה ה-18 להצביע במפורש על חסר בוויטמין C כעל הגורם לצפדינה, שהרי גילוי ויטמין זה הגיע רק למעלה מ-150 שנה אחרי Lind, אך גם המלצתו בעקבות ניסוי זה, שיש לגוון את המזון בפרי הדר הייתה מסקנה נכונה וחשובה.

אגב, מסקנתו החלוצית של Lind לא הרשימה במיוחד את אנשי האדמירליות הבריטית  באותם ימים: רק 51 שנה אחר פרסום מחקרו ומסקנתו, אושר בצו צבאי להוסיף פרי הדר לתפריט המלחים המפליגים לקצה האוקיינוסים, משמע שהניסוי הקליני הראשון והמוצלח בהיסטוריה……הקדים את דורו ב-50 שנה.

אך עוד מחשבה העולה בעקבות "הניסוי של Lind": כיום, ניסוי זה לא היה זוכה לאישור של הממסד הרפואי. לעמוד במדדי המצוינוּת היה חייב Lind לעמוד במספר קריטריונים נוקשים.

הוא היה חייב לוודא שהמלחים שהשתתפו בניסוי עשו זאת מתוך התנדבות וללא כפייה, וכן שכל אחד מהם היה חייב לחתום על הצהרה שהוא קיבל מראש את כל המידע על סיכוני הניסוי הקליני, כמו גם פירותיו הצפויים, וכמובן מה מטרות הניסוי.

כדי למנוע הטיה מכוונת (bias) של הניסוי, חלוקת המלחים בין ששת קבוצות הטיפול הייתה חייבת להיות אקראית וכפולת סמיות (double blind): ד"ר Lind לא היה אמור לדעת מי מהמלחים בניסוי טופל בתוסף מזון זה או אחר, וכמובן כל ששת תוספי המזון היו חייבים להיות בעלי טעם דומה, באופן שאיש מהמלחים ואף מהרופאים המטפלים בהם, לא היו אמורים להיות מושפעים מראש לגבי תוצאות הניסוי. בנוסף, ד"ר Lind היה חייב במגבלות הניסויים הקליניים של ימינו אלה, לצרף קבוצות בקורת של מלחים האוכלים מזון רגיל ללא כל תוספות, וכן קבוצה של מטופלי פלצבו, דהינו מלחים המקבלים תמיסה שאינה מכילה למעשה כל תוסף מזון, אלא שטעמה זהה לטעמן של התמיסות שקבלו המלחים בששת קבוצות הניסוי.  

החל משנות ה-80 של המאה ה-20, המחקר הקליני רואה בניסוי האקראי-כפול הסמיות- והמושווה לקבוצת פלצבו, את הבסיס והעוגן (golden standard) לטיב המחקר. לכן במחקרים המודרניים אנו תמיד רואים את המשפט המגדיר אותו:randomized double-blind placebo-controlled trial, ורק כך ניתן להוכיח שההתערבות הקלינית הייתה משמעותית.

נמשיך ונדון במשמעות של ניסויים קליניים ובמסקנות שניתן להפיק מהם במאמר ההמשך.