על שורשיו של מוסד ה- Second opinion, או הייתכן שתהיה הסכמה גורפת בין רופאים בכל נושא? חלק ב`

לחץ כאן לקריאת חלק א'

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת  תל-אביב.

מטה-אנליזה (meta-analysis):

כיוון שמחקרים תצפיתיים (observational studies) וניסויים קליניים, הם תובעניים מטבע הדברים, ממושכים ויקרים, נוצר מצב בו מחקר אינדיבידואלי מסוים אינו מספיק גדול בהיקפו באופן שניתן יהיה להפיק ממנו מסקנות לאוכלוסייה כולה. לשם כך נוצר המכשיר הידוע כ"מטה-אנליזה", המאפשר לסכם ול"חבר" את התוצאות של מספר רב של מחקרים בהיקף קטן, על מנת להפיק מסקנה המשותפת לכולם. זו לא משימה קלה כלל ועיקר, כיוון שצריך לברור מחקרים בעלי אופי דומה, לבחון את מערך המקרים ולבחון אם הם נעשו על פי סטנדרטים דומים של איכות, ולבסוף להשתמש בטכנולוגיות סטטיסטיות מתוחכמות על מנת לנתח את הנתונים המשותפים.

שיטת המטה-אנליזה היא חדשה יחסית, אך היא צומחת בקצב מפתיע: בשנות ה-70 כולן התפרסמו רק 16 מטה-אנליזות, ואילו בשנת 1996 בלבד התפרסמו מעל 500 מטה-אנליזות. מספרים אלה גדלו בהרבה במהלך 10 השנים האחרונות, אם כי צריך להדגיש שגם למטה-אנליזה על אף יתרונותיה יש מגבלות ונקודות תורפה.

בראשית הדברים בפרק א' של מאמר זה התייחסנו לעובדה שרופאים שונים עלולים לפרש ממצאים של מחקרים קליניים באופן שאינו אחיד. זו אכן הסוגיה המרכזית: מה המשמעות של פרוש או אינטרפרטציה נכונה של תוצאות ניסויים קליניים.

אינספור מחקרים קליניים יוצרים מסה אדירה של נתונים, לעתים כחומר גלם, אך קריטי לנסות ולהבין מה מכל הנתונים הללו הוא אמנם משמעותי.

אחד המדדים החשובים בהערכת משמעותם של נתונים רפואיים, הוא מדד "המשמעות הסטטיסטית" של הנתונים. חוקרים יכולים להשתמש במבחנים מתמטיים שונים לנתח את הנתונים, אך כל המבחנים הללו באים לבחון האם נתונים אלה הם פרי המקריות (chance) בלבד. זו שאלה של הסתברות (probability): אם המבחנים הסטטיסטיים מראים שיש הסתברות של 95% שהתוצאות אינם פרי המקריות, הן נחשבים מובהקים סטטיסטית. אך כאן מגיע מבחן חשוב נוסף: תוצאות של ניסוי קליני עשויות לעמוד בקריטריונים של הדרישות המתמטיות המגדירות אותן כמשמעותיות סטטיסטית, אך אין זה אומר בהכרח שהן גם משמעותיות מבחינה קלינית.

אך כשמדובר במובהקות או במשמעות סטטיסטית הנוגעת לתוצאות מבחנים קליניים, קיים סוג שלישי של מובהקות, זו הנוגעת להחלטות שאנשים צריכים לקחת בדבר בריאותם. כאן, המדדים האישיים הם המכריעים. אתם עשויים למצוא שתוצאה מסוימת של מחקר קליני משמעותית לכם באופן אישי, אם אותו מחקר התבצע על אנשים הזהים לכם או לפחות מאוד דומים לכם בתכונותיהם, אם אתם בסיכון ללקות באותה מחלה שנחקרה במחקר האמור, או אם אתם מוכנים להתאים את עצמכם ולעשות את השינויים באורח חייכם שממליצים נתוני המחקר האמור. 

אך יש היבטים חשובים נוספים בפענוח ובפירוש של תוצאות של מחקרם קליניים. אם אתם ככל הבריות, השאלה הראשונה שתשאלו כאשר תקראו אודות מחלה מסוימת, היא "האם יתכן שמחלה זו תתקוף אותי"? זו שאלה שאין לה תשובה מיידית ופשוטה.

בדרך כלל התשובה המתקבלת היא בנוסח "סטטיסטי": "בהשוואה לאדם ממוצע, לאדם מסוגך עם הרקע הקליני המסוים שלך, יש סיכוי גדול פי-X ללקות במחלה זו"! בתשובה זו X מבטא את ערך הסיכון היחסי, וככל שהערך X גדול יותר, עתידך נוגה יותר.

למרות שערך הסיכון היחסי הוא חשוב, צריך לקחת בחשבון מהו הסיכון המוחלט שלך ללקות במחלה. ניקח לדוגמה מחקר קליני שמוצא שאדם מסוגך הוא בעל סיכון הגדול פי-3 לפתח מחלה Y, מאשר האדם הממוצע. סיכונך היחסי הגדול פ-3 נשמע מעט מפחיד, אך אם הסיכון המוחלט לחלות במחלה האמורה הוא רק אחד ממיליון, הרי שסיכונך לחלות במחלה שהוא שלושה מתוך מיליון, אינו צריך להפחיד אותך במיוחד.

אך כמו שיש סיכונים לבריאותנו, לעתים אנו דנים גם ביתרונות לבריאות הנובעים מניסויים קליניים. כשם שיש גורם סיכון המכפיל את סיכוייך ללקות במחלה מסוימת, ניתן להפחית כדי מחצית את הסיכון הזה על ידי הפחתת אותו גורם סיכון קיים.

הפחתה של 50% בסיכון לחלות נשמע מבטיח, אם סיכוניך לחלות במחלה זו משמעותיים, אך הפחתה של 50% בסיכון לחלות במחלה נדירה לדוגמה, אין בה ולא כלום. גם לאחר שהאפידמיולוגים מזהים גורם סיכון בניתוח של מדגם אוכלוסייתי (cohort) גדול, או במחקר בשיטת ה-case-control (כפי שהגדרנו בפרק א' של המאמר), הם ניצבים בפני אתגרים נוספים.

ראשית, הם חייבים להעריך ולשקלל את החשיבות היחסית של גורמי הסיכון השונים הבאים לביטוי בעת ובעונה אחת. לדוגמה, אם אדם מעשן שיש לו גם לחץ-דם גבוה ורמת כולסטרול גבוהה סובל התקף-לב, איזה משלושת גורמי הסיכון נאשים? על מנת לקבל תשובה, מפעילים החוקרים את תוכנת המחשב הכל-יכולה, ומשתמשים בטכניקה סטטיסטית הידועה כ-multivariate analysis, או ניתוח רב-משתנים. במקרה האמור, הם יכולים לדווח שעישון, יתר לחץ-דם ועודף כולסטרול מגבירים באופן מצטבר את הסיכון להתקף-לב, אך קשה יותר להעריך מי מהשלושה תרומתו גדולה יותר.

הבעיה היותר קשה העומדת בפני החוקרים היא לבסס את הקשר בין גורם הסיכון להופעת המחלה, מה שמגדירים כסיבּתיוּת (casaulity). מוח האדם נוטה לייחס אשמה במהירות, אך התרחשותם בצוותא של שני אירועים אינה בהכרח מוכיחה שיש קשר נסיבתי בין השניים.

לדוגמה, מסיבות אקלימיות ואחרות נעלמו לפתע החסידוֹת משמי אירופה, וממש באותה תקופה החלה דעיכה משמעותית בשעורי הילודה שם. האם התרחשות שתי התופעות בעת ובעונה אחת, היא הוכחה שחסידוֹת ולידת תינוקות-קשורים? אפידמיולוגים יכולים להשתמש בסטטיסטיקה כדי להדגים עובדות הכרוכות אחת בשנייה, אך אינם ביכולתם להדגים סיבתיוּת. על מנת להוכיח סיבתיוּת, צריך להראות שהיא סבירה מבחינה ביולוגית, היא צריכה להתבסס על ניסויים בחיות מעבדה או ניסויים בתרביות תאים, וכן יש להדגים אותה במספר רב של מחקרים בלתי תלויים.

על הדיווח של תוצאות מחקרים קליניים: הציבור הרחב הוא בעל תיאבון רב למידע רפואי בריאותי, ולתקשורת יש תיאבון רב לספק תיאבון זה של הציבור. זהו מידע עםrating  גבוה, ולכן לעתים קרובות מדי ממצאים קליניים מורכבים, מסובכים, ולבטח לא חד-משמעיים, זוכים לכותרות בנוסח של "תרופה חדשה" או "תקווה חדשה". כדי להיות צרכנים מיודעים היטב של מידע רפואי, עליכם לקרוא את החומר שמאחורי הכותרות. אך לצערנו, חוקרים לא מעטים נופלים גם כן קורבן לפיתוי באופן שהם יוצאים לעתים בכותרות מוגזמות במסיבות עיתונאים או בראיונות עיתונאיים. תמיד קיים החשש שמחקרים קליניים הממומנים על ידי חברות תרופות וחברות מסחריות אחרות, יעודדו "ייפוי" של ממצאי ניסויים קליניים.

אך מה שאולי מטריד יותר מכל, היא הרבגוניוּת, השוֹנוּת והסתירוֹת הרבות המופיעות במאמרים מדעיים באותם נושאים עצמם. האפידמיולוג-סטטיסטיקאי John Ioannidis, החליט להתרכז בתוצאות מחקרים קליניים שהתפרסמו בשלושת כתבי-עת היוקרתיים ביותר ברפואה, New England Journal of Medicine, וכן Lancet ו-JAMA, כמו גם ב-17 כתבי העת הרפואיים החשובים ביותר בשטחי רפואה ספציפיים, בין השנים 1990 ו-2003. הוא התייחס בסריקה זו רק למאמרים בעלי תהודה, שכל אחד מהם צוטט לפחות 1,000 בכתבי עת רפואיים שונים.

על פי קריטריונים אלה, זיהה Ioannidis 115 מאמרים שהתפרסמו באותם 20 כתבי-עת, מתוכם 49 מאמרים היו מאמרי מחקר מקוריים. המחברים של 45 מאמרים בקבוצה זו, דיווחו שהתערבות או טיפול מסוים היו יעילים בהקשר קליני מסוים. אך מחקרי המשך גם כן בהיקף משתתפים גדול, אישרו 44% מתוך המחקרים  הקליניים הללו בהמשך, אך לעומת זאת ב-16% מהמחקרים האלה נמצא שהשפעת אותו טיפול קליני הייתה פחותה בהרבה. חישוב זהיר מראה שתוצאותיהם של 42 ניסויים קליניים היו דורשים ביטול או לפחות שינוי משמעותי.

ניתוח מעמיק יותר של ממצאי Ioannidis, הראה שאם המחקר המקורי היה בלתי-אקראי (non-randomial), היה סיכוי עצום של 83% שתוצאותיו תועמדנה בביקורת חריפה עד כדי אי-התייחסות אל התוצאות. לעומת זאת, רק 23% מהמחקרים שתיארו ניסויים קליניים אקראיים נאלצו לעמוד בביקורת חריפה ובקריאת תגר נגדם. זאת ועוד, הניסויים האקראיים בהיקף משתתפים גדול, היו פחות חשופים לביקורת מאשר ניסויים בהיקף משתתפים קטן.

מה פירוש כל אלה? כיוון שתוצאות מאמרים המתפרסמים באותם כתבי עת חשובים ויוקרתיים, זוכים לעתים קרובות להיות מצוטטים בעיתונות היומית, במגזינים לעניינים בריאות ואיכות חיים, מעל מרקע הטלוויזיה וברדיו, וכמובן באינטרנט, על כל אחד מהציבור הרחב לנהוג בהבנה וביקורתיות לגבי המידע הרפואי המגיע אליו בערוצים האחרונים. אינכם חייבים להיות מדענים או רופאים, אך כדי להבין מהו ההבדל בין הניסויים הקליניים השונים, כדאי להתרשם מהיקפם בהיבט של מספר המשתתפים, ממשך המחקר וכו'.

John Ioannidis פרסם בשנת 2007 ב-JAMA מאמר שהסב אליו תשומת לב רבה: של המאמר "Persistence of contradicted claims in the literature" או "על הישרדותן של תיאוריות שנסתרו".

מחקרו של Ioannidis התייחס לעובדה, שאפילו ניסויים קליניים בעלי תהודה רבה, המתפרסמים בכתבי-עת יוקרתיים, נסתרים ומוכחים כלא נכונים במחקר המשך, מתקדם יותר ומהימן יותר. לשם דוגמה התייחס Ioannidis לשלוש דוגמאות מובהקות: הטענות שהושמעו שנים רבות ממחקרים תצפיתיים (observational) על כך שויטמין E מפחית את הסיכון למחלת לב, או שהוויטמין β-קארוטֶן יכול להפחית את הסיכון להופעת סרטן, או שאסטרוגנים מפחיתים את הסיכון ללקות באלצהיימר. מתברר שניסויים אקראיים (randomized) עדכניים יותר סותרים ושוללים את הממצאים הקודמים שעשו להם מהלכים בציבור. אף על פי כן, הטענות המקוריות על סגולותיהם של ויטמין E, של ביתא קארוטן ושל אסטרוגנים ממשיכים לככב בכ-50% מהמאמרים רבים מהעת האחרונה.

אך הציבור מגיב באופן מעט יותר נחוש, ולא רק שמכירות ויטמין E וביתא קארוטן למטרות האמורות נחלו חבטות קשות, יש תחושה של תסכול, שלא לומר כעס בציבור הנאור המפלבל בעיניו לנוכח תהפוכות אלה של מושגי יסוד בחינוך הרפואי של ציבור רחב.

 אך הציבור הנבוך לנוכח סתירות חדשות של אמיתות ישנות ברפואה, חייב להבין שמידע מחקרי רפואי, ככל שהוא חדיש יותר הוא מדויק, אמין ואמיתי יותר. מטבע הדברים, מספר תיאוריות ותיקות ומקובלות, בבחינת "פרות קדושות", עלולות להיות מוצגות באור של סתירה, או של ספק. מידע רפואי הוא כמו תשבץ שאין חדלים לפתור אותו: אמנם הקווים הכלליים שרירים וקיימים, אך עובדות רבות משתנות ללא הרף. לכן אין צורך להתמרמר כאשר מספרים לציבור שחומצות שומניות מסוג טרנס הנמצאות במרגרינה רעות לבריאות, כאשר קודם לכן ידענו שעדיף להשתמש במרגרינה למריחת פרוסות הלחם, ולא בחמאה.

כאשר אתם קוראים על תוצאות מחקר רפואי, עליכם לבחון כיצד מידע חדש תואם את נתוני הבריאות האישיים שלכם, וכמובן עליכם להתייעץ תמיד עם הרופא האישי, לפני כל החלטה של שינוי זה או אחר בתרופה שאתם נוטלים, או כל צעד שעלול/עשוי להשפיע על בריאותכם.

אך לעולם אין לשכוח שרופאים הם בני-תמותה כמו כולנו, והם עצמם עלולים להיות נבוכים לעתים משפע המידע הרפואי המציף אותם. גם רופאים חייבים להפנים, ולעבד במוחם, ולנסות להחליט עבור עצמם, ועוד יותר מכך, עבור מטופליהם, מה הטיפול האידיאלי. ומסתבר שזו לא מלאכה קלה, וזהו כנראה השורש של מוסד ה"double opinion".

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע