על קשר אפשרי בין התהליך הסרטני לבין גורם-גדילה דמוי אינסולין Insulin-like growth factor I

על קשר אפשרי בין התהליך הסרטני לבין גורם-גדילה דמוי אינסולין Insulin-like growth factor I

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

גורמי גדילה דמויי-אינסולין (IGFs), הם פפטידים בעלי פעילויות אחדות, המווסתים את התרבות תאי הגוף, את ההתמיינות (דיפרנציאציה) שלהם, וכן הם משפיעים על תהליך מות התאים המתוכנת בגוף-אפופטוזיס. כל הגורמים האלה קשורים באופן הדוק למחלת הסרטן ולממאירות. בניגוד לגורמי-גדילה אחרים בגוף, IGFs נמצאים בדם בריכוז גבוה ויש להם השפעה סיסטמית אנדוקרינית, אך גם השפעה פאראקרינית-מקומית על התנהגות התאים. הגורם IGF-I נמצא בדם כש-70 עד 80% ממנו קשורים לחלבון נשא עיקרי IGFBP-3, כאשר גם גורם הגדילה הזה וגם החלבון הנשא העיקרי שלו ריכוזם מושפע על ידי הורמון הגדילה העיקרי בגוף growth hormone או GH. אך ישנו חלבון נשא משני IGFBP-1, הקושר בדם 20 עד 30% של IGF-I והוא דווקא מוֻוסת על ידי אינסולין, ורק כ-10% של IGF-I בדם נמצאים בצורה חופשית.

מאז גילויו בתחילת שנות ה-60, נחשב גורם הגידול דמוי-אינסולין (להלן IGF-I) שהיה ידוע בעבר בשמו הקודם Somatomedin, כמתווך של פעילות הורמון הגדילה (growth hormone). בגיל המתקדם יש ירידה מתמדת והדרגתית ברמת IGF-I בדם, וזאת במקביל לדעיכה בהפרשת הורמון הגדילה, בקצב של כ-14% לכל עשור של חיים. לכן, לאורך החיים, ייצור הורמון הגדילה קטן בערך פי-30, מרמת הפרשה בילדים של 1,000 עד 1,500 מיקרוגרם מדי יום, ואילו אדם קשיש ובריא מייצר רק כ-50 מיקרוגרם הורמון גדילה מדי יום. יש אמנם שוני רב בריכוז IGF-I בין מבוגרים, ברמות הנעות בין 100 עד 300 מיקרוגרם לליטר.
כיוון שריכוזי IGF-I בדם משקפים במידה מסוימת את הפרשת הורמון הגדילה, משתמשים במדידת רמת IGF-I כמדד לסטאטוס של הורמון הגדילה. אך יש עוד גורמים הקובעים רמת IGF-I בדם, כמו למשל המצב התזונתי של הגוף, מינו של האדם, וכמובן 2 החלבונים הקושרים אותו. גורם לא פחות חשוב המווסת את פעילות IGF-I הם כמובן הקולטנים שלו, אליהם הוא נקשר וכך הוא מונע למשל את האפופטוזיס. ואמנם מציאות קולטנים ל-IGF-I על פני תאים סרטניים אחדים, יכולים לגרום לתאים אלה קצב גידול מהיר יותר.

אך מערכת IGF-I בגופנו מורכבת עוד יותר, ויש לה עוד גורם מווסת אחד בדמותם של משפחת אנזימים מפרקי-חלבון, פרוטאזות, המפרקים את החלבונים IGFBP נשאי-IGF-I, וע"י כך משנים כמובן את יכולתם לקשור את IGF-I. באופן מעט מפתיע, אחד מאותם אנזימים מפרקי IGFBP, מופרש על ידי בלוטת הערמונית (prostate), והוא ידוע כ-prostate-specific antigen, או PSA, והוא ידוע כסמן השימושי ביותר לגילוי והערכת ממאירות בבלוטה זו. אגב, פעולת PSA בפירוק IGFBP-3, מוֻוסתת על ידי טסטוסטרון, מה שמדגיש ביתר-שאת את יחסי הגומלין המורכבים בין רמת IGF-I בנושא סרטן הערמונית. בגברים עם רמת PSA תקינה הנמוכה מ-3 ננוגרם למיליליטר, רמת IGF-I קשורה באופן ישיר לסיכון לסרטן הערמונית, ואילו רמת IGFBP קשורה ביחס הפוך לסיכון זה.
לעומת זאת, בגברים בעלי רמה מוגברת של PSA (מעל 10 ננוגרם למיליליטר), אין כל קשר בין רמת IGF-I והסיכון לסרטן הערמונית, אך קיים יחס ישר בין רמת IGFBP לדרגת הסיכון של הופעת סרטן הערמונית. אחת המסקנות המיידיות של נתונים אחרונים אלה, היא שיש לדון באופן מעמיק ביותר במשמעות של "השוק החופשי" בו ניתן לרכוש היום ללא מרשם-רופא הורמון גדילה (GH) המומלץ על ידי חברות תרופות לקשישים לשיפור חזותם ולהחזיר להם את עלומיהם. ייתכן מאוד שהגברת רמת הורמון הגדילה לרמות הגבוהות מרמתו הפיסיולוגית בגיל המתקדם באמצעים מלאכותיים של צריכה תרופתית, עלולה להגביר סיכון סרטן הערמונית, בגין העלאה בלתי-מוּדעת של רמת IGF-I בדם. אך המשמעות של הורמון הגדילה (GH), והורמון הגדילה דמוי-אינסולין IGF-I, והחלבון הקושר אותו-IGFBP, מרחיקה לכת מעבר לסרטן הערמונית, אף לסוגי סרטן אחרים כמו סרטן השד והמעי-הגס.
וממצאים מהעת האחרונה מציעים אפשרות שרמה מוגברת של IGF-I מגבירה את סיכון התרחשות סוגי סרטן אלה, בה בשעה שרמות גבוהות של החלבון הנושא אותו, IGFBP, משמעותן פחות ברורה לגבי הסיכון להופעת סרטן. נזכור ש-IGF-I הוא בעל תכונות מיטוגניות (משרות חלוקת תאים והתרבותם) ונוגדות אפופטוזיס (ובכך מונעות מותם של תאים); לעומתו החלבון הקושר אותו, 3-IGFBP, מעכב גידול תאים, והוא גם אנטי-אפופטוטי ובכך אינו מונע את מותם.

משנת 1998 התפרסמו מעל 20 מחקרים שדנו בנושא האמור, ובאפריל 2004 התפרסם ב-British Medical Journal, מאמר מסכם המנתח את כל שהתפרסם עד כה על הציר IGF-I, IGFBP וסרטן. בעלי המאמר ממרכזים רפואיים באנגליה ושוויץ, ניתחו ובחנו 21 מחקרים (meta-analysis), בהם נבדקו כ-3,600 חולי סרטן ומעל 7,100 אנשים בריאים. בסיכום כל אותם מאמרים בודדים, מגיעים החוקרים הבריטים והשוויצרים למסקנה שרמות מוגברות של IGF-I מגבירות את הופעת סרטן הערמונית בממוצע ב-49%, וכן הן מגדילות בממוצע ב-65% את הסיכון להתרחשות סרטן השד בנשים צעירות מגיל חידלון הווסת (premenopausal). ההשפעה של IGF-I מוגבר בדם על הופעת סרטן המעי הגס מתונה יותר, ומגדילה את הסיכון שלו ב-18% בלבד. לעומת זאת אין כל השפעה ל-IGF-I מוגבר על סרטן הריאה. ממצא מעניין ביותר, ואף בלתי צפוי, הוא שרמת IGF-I מוגברת מוריד ב-5% את הסיכון לסרטן שד בנשים שחדל אורחן (postmenopausal), בניגוד גמור להעלאת הסיכון לסרטן זה בנשים צעירות.
ההסבר המתקבל ביותר על הדעת, הוא שההבדל בהשפעת IGF-I בין נשים צעירות ומבוגרות נובע מכך שבצעירות הרמות הגבוהות יחסית של ההורמון אסטרדיול מגבירות את השפעת IGF-I על תאי השד, ואילו בנשים שחדל וויסתן רמת האסטרוגן יורדת, וכן גם השפעת IGF-I על רקמת השד. לא פחות מסקרנת השאלה כיצד רמות מוגברות של IGF-I מגדילות את הופעת סרטן הערמונית והמעי הגס, שני סוגי סרטן המזוהים דווקא עם גברים בגיל המתקדם, שהרי דווקא בגברים מבוגרים או אף קשישים הרמה של IGF-I נוטה לרדת באופן בולט.

מניתוח 21 המחקרים האמורים עולה ממצא מעט לא צפוי לגבי המשמעות של רמות מוגברות של החלבון IGFBP הקושר IGF-I, ומחלת הסרטן. IGFBP מוגבר בדם מקטין ב-5% התרחשות סרטן הערמונית, בניגוד לעלייה של 49% בשכיחות סרטן זה בגברים עם IGF-I מוגבר, והשפעות אלה נראות "סבירות" על סמך תכונותיהם המעט מנוגדות של גורם הגדילה דמוי-אינסולין והחלבון הקושר אותו. אך מה שאינו צפוי הוא שהשפעת IGFBP מוגבר זהה לחלוטין לזו של IGF-I מוגבר, לגבי השכיחות של סרטן השד בנשים צעירות ומבוגרות, וגם סרטן המעי הגס.

אם ננסה לשקלל את המשמעות של הממצאים העדכניים על קשר בין רמת IGF-I בדם וההסתברות להופעת סרטן שד, ערמונית או המעי הגס, נעמוד כמובן בפני משימה כבדה מנשוא. התופעה הסרטנית כפי שהגדיר אותה פעם David Baltimore, חתן פרס נובל ומהביולוגים הנחשבים בעולם, היא מהחידות המסובכות ביותר בביולוגיה, והבנת התהליכים המביאים לממאירות כמוה כפיצוח "סוד החיים". כה רבים הם הגורמים לתא נורמאלי להשתבש במנגנוני הבקרה שלו עד הפיכתו לתא סרטני, דוגמת אונקוגנים, וקולטנים לגורמי-גדילה כ-EGF, וקינאזות (אנזימים המביאים לפוספורילציה של קולטנים בממברנות), ומשפחות אנזימים רבות דוגמת קספאזות המחוללות את תהליך האפופטוזיס, וגורמים מונעי סרטן דוגמת החלבון p-53. וכל אלה הם רק קצה קצהו של מאגר הגורמים המשתתפים בתהליך הסרטני. גורם הגדילה דמוי-אינסולין IGF-I, הוא אם כן גורם נוסף שעשוי להשפיע על היווצרות מחלת הסרטן, ואין כלל ספק שאנו נפגוש בו במאמרים רבים בעתיד שיעזרו להבין את משמעותו.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע