על קומֶדִין, INR והגבול הדק בין מניעת קרישת דם או גרימה לדימום
על קומֶדִין, INR והגבול הדק בין מניעת קרישת דם או גרימה לדימום.
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
בסִפרות הפארמקולוגית העשירה הדנה בתרופות ובמנגנוני הפעולה שלהן נתקלים מדי פעם באִמרה או במִשאלה:….Until a "magic bullet" of such therapy is found, דהיינו עד שיימצא "קליע הקסם" התרופתי לטיפול במחלה זו או אחרת. ומעניין שאת הביטוי "קליע הקסם" בהקשר זה, ביטא לראשונה המדען-רופא היהודי גרמני פאול אהרליך, מאבות תורת החיסון והכימותרפיה, שהכיר כבר לפני למעלה ממאה שנה בעובדה שקשה, או כמעט בלתי אפשרי, ליצור תרופה שתפגע אך ורק במוקד המחלה ולא תפגע כלל ברקמות הבריאות הגובלות בו. וזו מגבלה שהרפואה לדורותיה נאלצת להשלים איתה: כל תרופה מוצלחת ויעילה ככל שתהיה, עלולה לגרום לתופעות לוואי בלתי רצויות. כלומר, אין תרופה מושלמת!
ואין לכאורה דוגמא טובה יותר לנאמר למעלה, מהתרופה נוגדת-הקרישה קומֶאדִין (coumadin) או בשמה העדכני Warfarin, להדגשת הגבול הדק המפריד לעתים בין יתרונותיה המובהקים של תרופה – לסיכון שבנטילתה באופן לא מוקפד. העובדה שהדיון הנוקב על חשיבותה של תרופה זו תוך ציון הסיכון בה והזהירות המתחייבת נמשך למעלה מ- 40 שנה, מיום הכנסת הקומאדין לשימוש, מעידה הן על חיוניות התרופה שלא נמצא לה תחליף, והן על כך שהלקחים משימוש כה רב-שנים בקומאדין….עדיין נלמדים.
משהוכנס קומאדין לשימוש בישראל בשנות ה- 60, התבטא פרופ` בנק, מבכירי הפנימאים באותה עת בנוסח: "חבל על דְאַבדין ללא קומאדין", ברצותו להדגיש כמה חיים ניתן היה להציל בשפע מצבים בהם קרישת-יתר, ויצירת פקקת (thrombus) או תסחיף (embolism), מהווים גורם מאיים. מדי שנה מתאשפזים בארה"ב כ- 250 אלף בני-אדם כתוצאה מתסחיף ריאתי שהתחיל ביצירת קריש בדרך כלל בורידים העמוקים בגפיים התחתונות, בעיקר באיזור הסובֶך (calf) שהוא הבשר העבה בירך. שיעורי התמותה ממצב זה בטווח 3 חודשים מהאירוע הראשוני נעים בארה"ב בין 10-15%. היום כבר קיימת הכרה שנטייה לפתח תסחיף-קריש-ורידי יש לה אופי כרוני, וכמעט בשליש מאלה שחוו אירוע כזה עלול האירוע להתרחש שוב תוך פרק זמן של 8 שנים מהאירוע המקורי.
אמנם הותיקים בין הרופאים זוכרים ודאי שבימיו הראשונים של קומאדין בעשייה הרפואית, התהוו בישראל מעין שתי אסכולות, של חסידי התרופה ושל הנרתעים מפניה. אמנם כן, בראשית דרכה של קומאדין בשנות ה- 60 המוקדמות, מספר התרחישים של דימומים לעתים חמורים ואף קטלניים היה רב לאין שיעור בהשוואה למה שמקובל היום. שיפור זה ניתן לייחס בעיקר לשכלול הניטור המעבדתי של מידת הקרישה בדמו של המטופל.
עד שנות ה- 80 המבדק המקובל היה במדידת PT או prothrombin time: תהליך הקרישה בדמנו בנוי על רצף של מספר תהליכים בהם משתתפים גורמי קרישה אחדים, מתוכם פקטורי קרישה 2, 7, 9 ו- 10 כמו גם שני חלבונים החיוניים לתהליך הקרישה protein C ו-protein S תלויים בוויטמין K לצורך פעולתם, שכן הוויטמין משפעל אותם על ידי גאמא-קרבוקסילציה. כיון שקומאדין הוא מעכב תחרותי של פעולת ויטמין K, נוצר חסר ב- 4 פקטורי קרישה אלה, ובפרט נפגעת הפעילות של פקטור 7 כיוון שיש לו תקופת מחצית חיים קצרה באופן יחסי בדם (6 שעות).
במתן קומאדין, בהתאם למינון התרופה, נפגעת יחסית פעילותם של אותם פקטורי קרישה התלויים בוויטמין K, מה שגורם להאטת תהליך הקרישה. כאמור, עד תחילת שנות ה- 80 מבחן ה-PT שלט בכיפה ורבים בציבור מכירים את מבחנות PT עם הפקק בצבע תכול. עקרון הבדיקה הוא שהדם נלקח במבחנה המכילה חומר נוגד קרישה (ציטראט), ולמבחנה זו מוסיפים סידן וכן עודף של thromboplastin הידוע גם tissue factor, ומודדים את זמן הקרישה, כאשר זמן הקרישה הנורמאלי המקובל נע בין 10-12 שניות. כיון שפרותרומבין הוא למעשה פקטור קרישה מספר 2, שהוא כזכור אחד מפקטורי הקרישה התלויים בוויטמין K לפעילותם, מכונה מבחן קרישה זה כ-prothrombin time.
הסתבר במרוצת השנים שהערכת זמן הקרישה במבחן זה לקתה בחסר: ברחבי העולם משמשים עשרות סוגים שונים של מכשירים למדידת קרישה, ואין שני מכשירים שפעולתם זהה. אך עוד יותר משמעותי הוא ההבדל בין תכשירי ה-thromboplastin אותם מוסיפים לדגימת הדם ואשר נרכשים ברחבי העולם מספקים שונים, וקיימת שונות משמעותית בטיב חומר זה ופוטנציאל ההקרשה שלו בתכשירים המסחריים השונים. שערו בנפשכם כמה מסוכן מצב שבו סִפרי לימוד או מאמרים רפואיים ממליצים על ערך "זמן פרותרומבין" תִקני של 10 עד 12 שניות, ו"ערכי פאניקה" של 20 עד 30 שניות המחייבים את הרופא המטפל להתערבות דחופה למשל על ידי הזלפה תוך ורידית של ויטמין K כדי להגביר מעט את מנגנון הקרישה ולמנוע דימום מסוכן, כאשר ערכי מעבדה בניו-יורק, בוקרשט או הונג-קונג לגבי אותה דגימת דם, שונים משמעותית בגלל השונות בתכשירים הנמצאים בשימוש באותן מעבדות. ולכן הוחלט בשנת 1982 להביא להאחדה של מבחן הפרותרומבין ברחבי העולם ע"י הכנסת שיטת חישוב הידועה כ-INR או International normalized index.
הנוסחה לחישוב INR היא:
patient`s PT/normal mean PT) xISI), כלומר מודדים את זמן הפרותרומבין של הנבדק, וכן את זמן הפרותרומבין של פלסמה המהווה מאגר (pool) של דגימות רבות של אנשים בעלי תפקודי קרישה נורמאליים. מחלקים את הערך PT הראשון באחרון, והמנה המתקבלת מוכפלת בערך המדד ISI שפירושו international sensitivity index הנקבע על ידי החברה המספקת את תכשיר ניטור הקרישה, על ידי השוואת פעילות ה-thromboplastin בתכשיר הנתון בהשוואה ל-thromboplastin תִקני של ארגון הבריאות העולמי (WHO). כך ניתן להעריך את זמן הקרישה באופן אחיד בכל המעבדות בעולם, ללא קשר לאיכות הריאגנטים בהם משתמשות המעבדות השונות. ומתקבל באופן תיאורטי שככל שתכונות הקרישה בדמו של נבדק מסוים תקינות ודומות לאלה של מאגר הדגימות הנורמאליות, יהיה ערך ה-INR שלו קרוב יותר לערך 1.0. ככל שמינון הקומאדין גבוה יותר ערכי INR גדלים בהתאם.
ואמנם ישנם מספר תסמונות המזוהות עם יצירה של פקקת עורקית או ורידית, כמו התסמונת הידועה כ-APLA או anti phospholipid antibody בה נהוג לטפל בקומאדין ואף לשמור על ה-INR ברמה הגבוהה יחסית של 3.0 עד 4.5 כדי להמעיט את סכנת יצירת הקריש האופיינית לתסמונת זו. וישנם כמובן עוד מספר מצבים קליניים שנזכיר בחטף המחייבים שימוש זמני או מתמשך בקומאדין בגישה מניעתית-פרופילקטית כדי למנוע יצירת קרישים.
אנשים שעברו אי-ספיקת לב גדושה (congestive heart failure), וכאלה הלוקים בפרפור פרוזדורי הלב, ואלה שעברו ניתוח בו הושתלו בהם מסתמי לב מלאכותיים, ואנשים העוברים ניתוח עיקרי (major surgery) במערכות גוף שונות ניתן לעתים קומאדין לתקופה מוגבלת למניעת קרישים שעלולים להיווצר כתוצאה מטראומת הניתוח, ונזכיר עוד אנשים העוברים אירוע מוחי (CVA), ורשימה זו היא חלקית בהחלט.
שנים אחדות לאחר הכנסתו של מדד ה-INR לשגרה החל להצטבר ניסיון וידע לגבי תחום הערכים האופטימאלי של INR במצבים הקליניים השונים, והתגבשה הסכמה בינלאומית לגבי המינון שבו מטפלים בנוגדי הקרישה הפארין וקומאדין למניעת יצירה ורידית או עורקית של קריש-תסחיף (thromboembolism). מאמר קונצנזוס של Hirsh אף פורסם ב-New England Journal of Medicine תחת הכותרת Oral Anticoagulant drugs בשנת 1991 בו מגובשות ההמלצות לגבי ערכי INR. ומדוע אני מַלְאֶה את הקורא בפרטים הטכניים הקשורים בקביעת ערך ה-INR ? כיוון שעשרות רבות של אלפי אנשים מטופלים בישראל טיפול מונע בקומאדין, והמושג INR הפך בן-לוויה צמוד, אחריו עוקבים מדי שבוע בסקרנות אלה הנדרשים לטיפול רצוף ולמעקב אחר ערכי INR לעתים משך שנים, וחיוני לכן להכיר היטב את משמעות ערך מעבדה זה שהוגדר לאחרונה בסקירה על נושאי קרישה כultimate guardian- כעין משגיח-על.
סקר (meta-analysis) של שלושה מחקרים רב-אוכלוסייתיים בהם נבחנה השפעת נטילה לפרקי זמן ארוכים של קומאדין על התרחשות דימומים תוך-מוחיים במשתמשים, הופיע ב- 1999 בביטאון הרופאים האמריקנים JAMA. מסקנת סקר זה מאלפת: בין אלה המשתמשים בנוגד הקרישה האמור לאורך זמן, שיעור מקרי הדימום התוך-מוחי עמד על 1.1%, דהינו בערך באחד מכל מאה משתמשים התרחש האירוע המוחי האמור בהשוואה ל-שיעור הנמוך פי 10 (0.1%) של דימום תוך-מוחי בקבוצת בקרה שאינם נוטלים תכשיר זה. ה-INR הממוצע בקבוצת המשתמשים שנקבע בתקופת האירוע המוחי היה 3.4 שנמצא גבוה בערך ב- 15% מהערך ה-INR הממוצע שעליו הומלץ לאותם מטופלים שעמד על 2.9. ולכן כה חשוב להדגיש את ההקפדה לא לחרוג באופן משמעותי מגבולות ערך ה-INR המומלץ, לא כלפי מטה ולבטח לא כלפי מעלה מחשש הופעת דימום.
אין ספק, ממעקב אחרי המאמרים המדווחים על אירועי דֶמֶם תוך שימוש בקומאדין, שסטטיסטיקת המקרים המצערים האלה הולכת ומצטמקת במרוצת השנים האחרונות, כתוצאה משיפור שיטות הניטור של INR, ועוד יותר מכך, מהגברת הידע והניסיון של הרופאים בבחירת תחומי ה-INR הרצויים. בשנת 1986 ניתנה המלצה גורפת להפחתה מסוימת ברמות הקומאדין הניתנות למטופלים במסגרת אמבולטורית לתקופות ארוכות. מחקר שפורסם ב- 1998 שסיכם מעקב אחרי 579 מטופלים בקומאדין במסגרת מרפאות-חוץ באינדינאפוליס, ארה"ב הוליד נתונים מאלפים: במהלך השנה הראשונה מתחילת הטיפול המתמשך בקומאדין התרחשו בסך הכל אירועי דימום משמעותיים ב- 40 מכלל המטופלים (7%), מתוכם מקרה אחד של פטירה מסיבוכי הדימום. מעניין לציין שמחקר זה איתר 3 גורמי סיכון היכולים לנבא דֶמֶם במטופלי קומאדין: רקע של אלכוהוליזם, אי-ספיקה כרונית של כליות ואירועים קודמים של דימום במערכת העיכול. אירועי דֶמם בסדרי גודל דומים מדֻווחים בסקר רחב-יריעה ממערכת הבריאות הציבורית בסיאטל, וושינגטון בשנת 1996. כאן, מתוך 2376 מטופלים בקומאדין, שהיו במעקב למשך 18 חודשים נמנו 812 אירועי דימום מתוכם 553 אירועים מזעריים (כגון שטפי עור תת-עוריים, דימומי חניכיים וכו`), 222 דימומים משמעותיים יותר המחייבים טיפול ובדיקות ניטור תכופות לגורמי קרישה וכו`, 33 מקרי דימום המוגדרים כמסוכנים, וכן 4 מקרי מוות כתוצאה מדֶמֶם.
בארה"ב מתנהל בעצם הימים האלה מחקר רב-מוסדי במספר מרכזים רפואיים תחת הכותרת PREVENT או מניעה של אירועים חוזרים של תסחיפי-קרישים ורידיים (thromboembolism) שאמור להימשך עד שנת 2005. תוצאות ביניים של מחקר זה, בראשו עומד Paul Ridker, האפידמיולוג הבכיר כיום בארה"ב וראש מרכז למניעת מחלות כלי-דם ולב בבוסטון, מתפרסמים בחוברת אפריל 2003 של כתב העת החשוב New England Journal of Medicine. והממצאים מעניינים ביותר: הטיפול הסטנדרטי המקובל כיום לטיפול במקרים של DVT מסיבה לא-מודָעָת (idiopathic) ותסחיף ריאתי הוא טיפול מיידי של הזלפה תוך-ורידית או הזרקה תת עורית של הפארין משך 5-10 ימים, ובהמשך טיפול למשך 3 עד 6 חודשים של קומאדין.
עד כה ה-INR המקובל שהיה צריך להתכוונן אליו במינון הקומאדין היה בין 2.0 ל- 3.0, ובמחקר PREVENT האמור השוו את תוצאות הקליניות בין אלה שטופלו בקומאדין במינון נמוך יותר להביאם ליעד INR של 1.5 עד 2.0, בהשוואה לקבוצת מטופלי אינבו (פלצבו). ומסתבר, שגם מינון הנמוך מהמקובל של קומאדין יעיל בהפחתת אירועים חוזרים של DVT: בקבוצת 253 מטופלי האינבו התרחשו במשך 2 שנות מעקב 37 מקרי תסחיפי קרישים ורידיים (15%), ואילו בין 255 מטופלי קומאדין במינון נמוך נמצאו במשך שנתיים רק 14 אירועי קרישת יתר (כ- 5%). אך אם נראה לכאורה ממחקר PREVENT שניתן לרדת משמעותית בסולם ה-INR ובכך למנוע מקרי דימום לא-רצויים, מתפרסם בימים אלה (תחילת 2003) בכתב העת Blood מחקר בעל אופי דומה של קבוצתו של Kearon, לפיו שמירה על ערכי INR של 2.0 עד 3.0 יעילה בהרבה מתחום ה-INR הנמוך יותר של 1.5 עד 1.9 במניעת תסחיפי קרישים חוזרים. נראה אם כך שעד להכנסתו לשימוש של נוגד קרישה יעיל יותר מקומאדין, וכזה עדיין לא נראה באופק, נמשיך להלך על חבל דק בכל הקשור למינון הטיפול מונע הקרישה.
בשולי הדברים נציין שוב בקצרה שהשיקולים לגבי מינון הטיפול נוגד הקרישה ומשך הטיפול הם נושא חיוני מאוד, בעיקר בצורך לשמור על הכִוְונוּן העדין (fine tuning) באיזון נטיית הדם ליצירת קרישים. לא עמדנו בכתבה זו על יחסי הגומלין בין פרק הזמן הקצר של טיפול ראשוני בהפארין, לבין טיפול ההמשך היותר מתארך בקומאדין. בדרך כלל הזרקת הפארין במינון-נמוך נחשבת יעילה להקטנה הסיכון של DVT ותסחיף ריאתי במטופלים לאחר ניתוחים שונים. ברמת הפארין בדם שהיא רק 20% מזו הנדרשת להשיג יעילות טיפולית למניעת התפשטות תהליך קרישי, הפארין משפעל את החלבון antithrombin III וזה האחרון מעכב את פקטור הקרישה מספר 10, שנחוץ כדי להפוך את הפרותרומבין לתרומבין בתחילת רצף הראקציות הגורמות לקרישה. גם בתחום ההפארין חלו תמורות בשנים האחרונות על ידי מעבר במצבים קליניים מסויימים לשימוש במוליקולות-בנות של הפארין בעלות משקל מולקולרי קטן יותר, ביניהן נמנה כאן את Fragmin ו-clexane.
וממש לסיום ניגע בקצרה בהיבט חיוני מאוד בנשים הרות המפתחות לעתים מצבי עִמָדון-דם (hemo-stasis) ונטייה להופעת DVT במהלך ההריון, המחייב טיפול נוגד קרישה. העוּבּר המתפתח רגיש ביותר לקומאדין, כאשר ב- 25% מהתינוקות שנחשפו לתרופה זו במהלך שלושת חודשי ההריון הראשונים לקו במומים מולדים משמעותיים. אצל האם והעובר כאחד עלול להופיע דימום, ויכולה להיגרם היפרדות השלייה. אם האישה ההרה מועדת לפתח קרישי דם, הפארין מספק חלופה בטוחה בהרבה. הקומאדין בניגוד להפארין יכול לעבור את השלייה, בגלל משקלו המולקולרי הקטן בהרבה.
בברכה, פרופ` בן עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
