חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על קדחות נגיפיות מדממות: מידע חדש על נגיפי Ebola ו-Marburg שתוקפים לכאורה רק במרכז אפריקה

אהבתם? שתפו עם חבריכם

על קדחות נגיפיות מדממות: מידע חדש על נגיפי Ebola ו-Marburg שתוקפים לכאורה רק במרכז אפריקה

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באזורי עולם שונים, ובעיקר במרכז אפריקה ודרום אמריקה, מופיעות מדי פעם התפרצויות של מחלות נגיפיות שתחילתן בדגירת הנגיפים הרלבנטיים בבעלי חיים, ומהם הם מועברים לאדם במגע ישיר או על ידי חרקים. מחלות אלה כרוכות לעתים בזיהומים חמורים בבני האדם הנדבקים בנגיפים האמורים, ולעתים קרובות הן אף קטלניות, ומתאפיינות בין השאר בדימומים מפושטים ובכשל של אברים רבים כגון ריאות וכליות. במרוצת השנים למדנו להכיר את הקדחת המדממת הבוליביאנית ואף זו הארגנטינית, וכמובן זיהום המיוחס לנגיף-Hanta הדומה לקבוצת קליפורניה של נגיפי דלקת המוח.
נגיף Hanta נמצא בהפרשות של עכברים וחולדות, ומשם הדרך לאדם קצרה. לאחר ימים אחדים של חום וכאבי-שרירים, כאבי בטן שלשולים והקאות, מתפתחים שיעול וקוצר-נשימה, ותיתכן ירידה תלולה בלחץ-דם, בצקת ריאות, מצב של הלם עד כדי מוות לעתים כתוצאה מדמם מוחי. תפקודי הכליות מדרדרים וכן תופיע לאחר ימים אחדים פריחה על הבטן, דימומים בלחמיות העיניים, כתמים אדומים על העור, ואודם מפושט על הפנים, מעין סומק כבד דמוי כווית שמש קשה. ברוב המקרים לאחר כשבוע חוזר לחץ הדם לתקנו, אם כי ב-5% מהמקרים הנותרים בחיים יסבלו מנזק בלתי הפיך לכליות. וממחלת הנטאווירוס לקדחת לאסה (Lassa fever) שהיא קשה ומורכבת בהרבה מקודמתה. גם זו מחלה נגיפית המתרחשת במערב אפריקה והיא נתגלתה לראשונה בשנת 1969 בעיר לאסה בניגריה. הנגיף הגורם למחלה זו הוא ממשפחת נגיפי Arena, והוא נגיף RNA חד-גדילי.

הפונדקאי של נגיף זה הוא מכרסם דמוי חולדה מסוג Mastomys, וההדבקה נעשית על ידי מגע עם הפרשות החולדה, אך גם מתבצעת מאדם נגוע לאדם הבא במגע עם דגימת גם נגועה. מעניין שהמחלה נוהגת באופן שונה בנדבקים בנגיף: כ-80% מהמאובחנים עם קדחת לאסה יחלו במחלה מאוד מתונה כמעט ללא תסמינים מורגשים, ואילו ב-20% האחרים המחלה תהיה קשה ורב-מערכתית, וכמחצית מהחולים ימותו. במערב אפריקה ההערכה היא שמדי שנה מאה אלף איש נדבקים בנגיף, וכ-10 אלפים מהם נפטרים. תסמיני קדחת לאסה מתחילים כ-7 עד 21 יום מהחשיפה לנגיף, וכוללים חום, כאב בקיר החזה, כאב גרון, שיעול, כאבי בטן והקאות, שלשולים דלקת בלחמית העין, התנפחות הפנים, ריבוי חלבון בשתן, ודמם ריריות.
יתכנו גם תסמינים נירולוגיים כאיבוד שמיעה, רעד ודלקת המוח. אבחנת קדחת זו קשה דווקא בשל ריבוי התסמינים ורבגוניותם. הסיבוך השכיח ביותר של קדחת לאסה היא חֵרשוּת לדרגותיה, המופיעה בערך בשליש מהמקרים, ולעתים רבות היא אף בלתי הפיכה. הפלות ספונטאניות הם סיבוך רציני נוסף.

בין 15 ל-20% מהמתאשפזים עם קדחת לאסה נפטרים מהמחלה, אך בין כלל הנדבקים בנגיף זה רק כ-1% נפטרים, כאשר מקרי המוות מרובים בעיקר בנשים בהיריון מתקדם. נכון להיום אין כל חיסון רשום למניעת קדחת Lassa, אך מאמץ מחקרי בכיוון זה הפך רלבנטי לאחר גילוי מקרים בודדים של “יבוא” מחלה קשה זו למדינות מערביות כגרמניה, הולנד, אנגליה וארה”ב על ידי מטיילים ותיירים שהגיעו ממדינות מרכז אפריקה.
ואכן, מחקר עדכני מיוני 2005 שנערך בענף הנגיפים של מעבדות הצבא האמריקני לחקר מחלות מדבקות במרילנד מודיע לראשונה על פיתוח תרכיב למניעת קדחת Lassa תרכיב מבוסס על יצירה נגיף ריקומביננטי מוחלש של הנגיף VSV או vasicular stomatitis virus , המשמש כנשא (vector) של גליקופרוטאין ממעטפת נגיף Lassa. הזרקה חד-פעמית לתוך השריר של קופים של תרכיב זה, הביאה לתגובה חיסונית מגינה, שמנעה בקופים המחוסנים הופעה של קדחת Lassa כאשר הזריקו להם לאחר מכן את הנגיף הזה. התגובה החיסונית כללה גם את התגובה החיסונית התאית וגם הופעת נוגדנים מסיסים שמנעו בקופים המטופלים כל מחלה. לעומתם קופים שלא חוסנו בתרכיב זה, והוזרקו כביקורת בנגיף Lasa נפטרו כצפוי.

אך דומה שאת עיקר הפרסום בתחום זה של קדחות מדדמות באדם קטפו נגיף האבּוֹלָה (Ebola), ונגיף האח שלו, מַרבּוּרג (Marburg), שני נגיפים ממשפחת ה-filoviruses. ממש לאחרונה, במאי 2005, אותרו באנגולה שבאפריקה 399 מקרים של קדחת מדממת מרבורג, מתוכם נפטרו 335 חולים (כ-84%).
למרות שנגיף האבולה ידוע יותר, דווקא נגיף מרבורג זוהה לראשונה בשנת 1967, בעיר מרבורג בגרמניה, כאשר במספר עובדים בחברת תרופות מקומית, הופיעו תסמינים דומים של חום גבוה, ודימומים נרחבים על פני העור וברקמות ריריות נוספות. הסתבר למרבה ההפתעה, שכל הנפגעים המקוריים בקדחת מרבורג, עסקו בהכנת תרביות תאים שהוכנו מקופים אפריקאים ירוקים להכנת תרכיב מסוים, והנגיף האמור מקורו מקופים אלה.
תשע שנים לאחר מכן, בשנת 1976, הופיעו בזאיר ובסודן התפרצויות של מחלה דומה, והנגיף שבודד דמה לנגיף מרבורג אלא שהוא זכה לשם נגיף אבולה על שם העיר בזאיר בה התרחשו המקרים הראשונים. אם כן מקור הנגיף כפי הנראה בקופים, וההדבקה בין בני-אדם נעשית בחשיפה לדם נגוע על ידי מחטים, אך כנראה לא במגע מיני.

הזיהום גורם למחלת חום ושלשולים המתפתחת לדימומים ואובדן הכרה ובמקרים רבים אף למוות. מה שמציין התפרצויות אבולה ומרבורג, הוא הקצב האיטי של הדבקה אנשים בקהילה, וממילא חולפים לעתים חודשים עד שמתעורר החשד שמדובר בנגיפי Filo, שהרי דווקא באזורים האֶנדמיים להתפרצויות אלה באפריקה, עם אמצעים מעבדתיים ורפואיים כה דלים, האבחון הראשוני הוא בכיוון של דיזנטריה ומחלות טיפואידיות בשל הדמיון בתסמונות החום והשלשולים.

מטבע הדברים רוב הנדבקים באבולה ומרבורג הם מבוגרים, בעיקר אנשי צוותי רפואה בבתי חולים, בעיקר אלה שאינם משתמשים בכפפות או סינרים. נראה שנגיפי RNA אלה הם בעלי כושר הדבקה גבוה במיוחד: שניים מחלבוני נגיפים אלה, VP35 ו-VP24, ממלאים תפקיד מרכזי בשיבוש מערכת החיסון של האדם הנדבק בנגיפים אלה. VP35 מדכא את תגובת הגוף לנגיף המתבטאת בדרך כלל ביצירת אינטרפרון type 1, ואילו החלבון הנגיפי VP24, חוסם את פעולת האינטרפרון, שהוא כזכור החלבון “הטבעי” שהגוף יוצר בתגובה לפלישת נגיף, וכך נמנע שִפעולם של תאים הידועים כ-natural killers, וכן שִפעולם של מקרופאגים או של התאים “מציגי האנטיגן” הידועים כדנטריטים.
בקדחת אבולה הנגיף מדביק תאי דם לבנים, מונוציטים, ואלה מפרישים כמות מרובה של חלבון הידוע כ-tissue factor, מה שמגביר תהליך הידוע כ-DIC או disseminated intravascular coagulation, המתבטא הופעת קרישי דם קשים ונזק רקמתי. הידבקות תאי אנדותל של דופן כלי הדם בנגיפי Filo, או הידבקות תאי פּרֶנכימה של רקמות רבות בנגיפים אלה, מגבירים נזק רקמתי. אך מרשים בעיקר בקדחות אבולה ומרבורג הפגיעה הקשה במערכת החיסון, ואי הופעתם של נוגנים כנגד הנגיפים התוקפים.

הנסיונות להכין תרכיב עימו ניתן יהיה לחסן כנגד נגיף מרבורג נראים מעודדים במקצת, אך כל הניסיונות להכין תרכיב כנגד נגיף אבולה כשלו עד כה, אם כי בשנת 2003 התפרסם ב-Nature מאמר המתאר גישה של חיסון קופים כנגד נגיף אבולה אליו עוד נחזור. למרות שנגיף זה בודד לפני שלושה עשורים, מופיע רק בימים אלה, יוני 2005, תיאור בכתב העת Science, של המנגנון המדויק לפיו תוקף נגיף אבולה את תאי הגוף. מנגנון זה נראה מרתק, ודרגת התחכום של נגיף זה עולה על המקובל עם נגיפים אחרים.

הבה נתחקה על דרכו הסבוכה של נגיף אבולה לתוך תאי הפונדקאי. המעטפה החיצונית של נגיף אבולה מורכבת מליפידים שמקורם בפונדקאי, ובתוך השכבה השומנית האמורה, טבוע גליקופרוטאין המכונה GP2 ואל האחרון קשור בקשר דיסולפידי (-S-S-) גליקופרוטאין נוסף המכונה GP1. מבנה גליקופרוטאיני זה הנראה כבליטה (spike) המבצבצת על מעטפת הנגיף ובעזרת בליטות אלה, נקשר הנגיף ומתאחה (עובר fusion) עם ממברנת התא הפונדקאי. ידוע על נגיפים נוספים שאף הם מתאחים עם ממברנת התא המאחסן, דוגמת נגיפי paramyxo או נגיף HIV, אך מה שמציין את נגיף אבולה וכן את נגיף influenza, שכאשר הם נטמעים אל תוך הציטופלזמה של התא המאחסן, הם מוחדרים לתוך חלקיק ציטופלזמטי הקרוי כאנדוזום (endosome), בעל הרכב חומצי, שם מתחוללים מספר תהליכים אנזימטיים.

כדי שנגיף יעבור איחוי (fusion) עם הממברנה של התא המאחסן, צריכות אותן בליטות (spikes) גליקופרוטאיניות לעבור שינוי מבנה משמעותי. עד כה היה ידוע בנגיפים אחרים על שני מנגנונים שחוללו את שינוי המבנה האמור בגליקופרוטאינים של מעטפת הנגיף. במקרה של נגיף influenza המתאפיין על ידי חלבון מעטפת הגורם להמאגלוטינציה של תאי דם אליהם הוא נקשר, בהיקשר נגיף זה לתא המאחסן הוא מוחדר אל תוך התא על ידי חלקיקי אנדוזום שהתכולה שלהם חומצית, וכך נגרם שינוי מבני בחלבון ההמאגלוטינין ומתאפשר איחוי מעטפת נגיף עם ממברנת האנדוזום. מנגנון אחר מתקיים במקרה של הנגיף HIV: לנגיף זה יש גליקופרוטאין מעטפת הידוע כ-gp160 המורכב משני חלקים gp120 הנקשר לקולטן CD4 על פני לימפוציטים ומרכיב האיחוי gp41 .
לאחר ש-gp120 נקשר לקולטן שלו, הוא נקשר לעוד קולטנים כגון הכימוקין CCR5 , וכך מושרה שינוי מבני בחלבון המעטפת כולו ומתאפשר האיחוי בין החלבון האיחוי gp41 והתמזגות מעטפת נגיף HIV עם ממברנת התא המאחסן. כעת מתגלה מנגנון שלישי האופייני לנגיף אבולה. במחקר שמתפרסם ביוני 2005 ב-Science, נמצא שאותו מבנה גליקופרוטאיני משולבGP2-GP1 שעל מעטפת נגיף אבולה, עובר פרוק באנדוזום על ידי שני אנזימים פרוטאוליטיים, ממשפחת הציסטאין-פרוטאזות הידועים כ-cathepsin B ו-catepsin L , הפועלים היטב בתנאי האנדוזום החומציים.
שני אנזימי cathepsin אלה מפרקים את מרכיב GP1 באופן שנוצר מקטע שמשקלו המולקולארי 18,000, ומקטע אחרון זה ממשיך להיהרס על ידי פעולת cathepsin B עד שלמעשה נותר רק המבנה של הגליקופרוטאין GP2. כלומר, “שחרורו” של GP2 מהגליקופרוטאין הקשור אליו GP1, מאפשר את האיחוי של מעטפת נגיף אבולה עם ממברנת האנדוזום, ואז משתחרר הגנום של הנגיף, או מולקולת RNA אל הציטופלזמה של התא המאחסן, להמשך התרבות הנגיף.

אם אמנם פעילות האנזים cathepsin B כה חיונית לאיחוי מעטפת הנגיף עם ממברנת האנדוזום ושחרור חומצת הגרעין של הנגיף, הרי שעיכוב אנזים זה עשוי למנוע לכאורה את המשך התהליך של הדבקת אבולה. לשם כך בודדו את המולקולה CAO74 שהיא מעכב יעיל של האנזים cathepsin B ומונעת את פירוק GP1 והמשך מסלול נגיף אבולה, אך כל הניסויים האלה הם עדיין ברמה של תרביות תאים, ועדיין לא נוסה המעכב CAO74 כטיפול מניעתי בקופים, ולבטח לא באדם.

למרות שקדחת אבולה והנגיף המחולל אותה, עוררו משך 30 שנה עניין מתון בלבד בציבור כגורם סיכון למחלה קטלנית בעלת משמעות במדינות המערב, גורמי ביון והממונים על לוחמה בטרור העלו את אבולה אל סדר היום החשיבתי שלהם בעקבות התגברות הטרור העולמי. לשיקולים מתגוננים אלה התווסף המידע שעוד בשנות ה-80 נשקלה בברה”מ לשעבר אפשרות של הכנסת נגיף אבולה לתפריט הלוחמה הביולוגית, בדומה לחיידק האנטרקס. מידע זה עורר את חוקרי מעבדת הנגיפים של צבא ארה”ב ב-Fort Detrick למאמץ-יתר לחסימת דרכו של הנגיף אבולה בניסיון לקדם את פני הרעה.

ידוע היה לחוקרים שכאשר נגיף זה מדביק קופים, יש התבטאות מוגברת בתאי דם כמונוציטים ומקרופאגים של הגורם הרקמתי המגביר קרישה procoagulant tissue factor ולכן הוחלט על נטרול פעולת גורם זה. הם הכינו בתולעים מסוג נמטודה חלבון ריקומביננטי מונע קרישה הידוע כ- c2, שהוא מעכב רב-עוצמה של אותו גורם רקמתי מגביר קרישה. הזרקת חלבון ריקומביננטי זה לקופים מסוג ,Rhesus ולאחריה הזרקת הנגיף אבולה עצמו, הביא לתוצאה מעודדת: 33% מהקופים המטופלים בחלבון c2 נותרו בחיים אף לאחר 9 חודשים, כאשר מבין קופי רזוס ששמשו בביקורת בכך שהוזרק להם הנגיף אבולה ללא טיפול מוקדם בחלבון הריקומביננטי, רק אחד מתוך 17 קופים נותר בחיים.

תוצאות ניסוי זה נראות מבטיחות, ואין כלל ספק שהמאמץ המחקרי לקדם את בטיחות הציבור מפני קדחות אבולה או מרבורג יניב פרי בצורת תרכיב יעיל לשימוש גם באדם. שהרי כבר למדנו בדרך הקשה בעשרות השנים האחרונות, שרבים הנגיפים הקטלניים שהחלו מסעם ההרסני בקופים במעבי הג`ונגלים של אפריקה, אך עד מהרה מצאו דרכם לכל נקודה על פני כדור הארץ.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים