על סרטן השחלות האפיתליאלי – חלק ג

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע\ המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' חלץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

סרטן שחלות נסיובי בדרגה גבוהה (high grade serous ovarian cancer (להלן HGSOC), הוא השכיח ביותר בין סרטני השחלות האפיתליאליים (להלן EOC) ומהווה כ-75% מה-EOC. הוא מתפתח מאפיתל השחלות, לאפיתל החצוצרות הרחיקני (דיסטלי) (Labidi-Gali וחב' ב-Nature Communication משנת 2017).
ב-HGSOC יש מוטציות בגן המקודד ל-TP53 כאירוע מוקדם (Duchi וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה). בנשים הנושאות את המוטציה ב-BRCA1 וב-BRCA2 הפרוצדורה הסטנדרטית היא כריתה דו-צדדית של החצוצרות, וכריתה דו-צדדית מושהית של השחלות להקטנת הסיכון של סרטן השחלות (Nebgen וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2018).
כיוון ש-15-20% מהנשים עם סרטן השחלות מסוג HGSOC מתבררות ככאלו עם המוטציות ב-BRCA1 ו-,BRCA2 אבחון מוקדם מצדד בבדיקה הגנטית לזיהוי מוטציות אלו (Alsop וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2012).

במחקרים על רקע משפחתי של EOC מסתבר שהסיכון לחלות בסרטן זה עד גיל 80 שנה הוא של 44% באלו עם מוטציה ב- BRCA1ו-17% באלו עם מוטציה ב-BRCA2 (Kuchenbaecker וחב' ב-JAMA משנת 2017). מומלץ לנשים עם מוטציות אלו לאחר שכבר ילדו את מכסת ילדיהם, או בהגיען לגיל 38 שנה, בו הסכנה ללקות בסרטן השחלות מתחילה לעלות, לשקול את הניתוחים האמורים שהם מהווים אסטרטגיה מוכחת יחידה להפחתת הסיכון ללקות במחלה (Hartmann ו-Lindor ב-New England Journal of Medicine משנת 2016).
גנים אחרים שמוטציה בהם עלולה לשמש רקע ל-EOC הם RAD51D ,RAD51C ו-BR1P1, אך תרומת כל שלושת גנים אלה מהווה ביחד רק כ-5% ממקרי .EOC

אנומליה מולקולרית: HGSOC מאופיין על ידי מוטציית gain of function ב-TP53 (Vang וחב' ב-International Journal of Gynecological Pathology משנת 2016), או על ידי דופליקציה של הגנום השלם. HGSOC כרוך בשכיחות נמוכה יותר אך במוטציות סומטיות נשנות, ב-NF1 ,RB1 ו-' ,CDK12 המהוות ביחד 5-8% מהמוטציות בסוג סרטן זה (תרשים למטה).

אנומליות מולקולריות שכיחות בסרטן השחלות: בצד שמאל מפורטים תאי סרטן השחלות האפיתליאלי (EOC) על בסיס הממצאם ההיסטולוגיים. בצד ימין מפורטות האנומליות המולקולריות העיקריותהמזינות את ה-HGSOC. המוטציה ב-53p מופיעה כמעט בכל צורות הסרטן האפיתליאלי של השחלות.

Olaparib היה המעכב הראשון של PARP שאושר בתחילה לטיפול ב-EOC מתקדם במטופלות עם מוטציות ב-BRAC1 או ב-BRAC2, שעברו קודם לכן שלושה או יותר מחזורי טיפולים כימותרפיים עם שיעור תגובה של 31.1% (Kim וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2015).
בדצמבר 2016, נתן ה-FDA אישור מוחש ל-rucaparib לטיפול באלו עם HGSOC ומוטציות ב- ב-BRAC1 או ב-BRAC2, שטופלו קודם לכן שניים או יותר מחזורי כימותרפיה (Swisher וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2017, Oza וחב' ב-Gynecological Omcology משנת 2017, ו-Balasubramaniam וחב' ב- Clinical Cancer Researchמשנת 2017), וזאת על בסיס שיעורי תגובה של 54% ומשך תגובה ממוצע של 9.2 חודשים. Olaparib אושר לטיפול תחזוק באירופה במטופלות עם מוטציות ב-BRAC1 או ב-BRAC2, ו-HGSOC עם רגישות לפלטינום, שעברו relapse (Ledermann וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2012).

בדצמבר 2018, אישר ה-FDA את הטיפול עם olaparib לתחזוק של EOC מתקדם עם מוטציה ב-BRCA לאחר טיפול קו-ראשון עם כימותרפיה מבוססת על פלטינום.
אישור זה ניתן על בסיס התוצאות של ניסוי SOLO1, בו נמצאה הפחתה של 70% בסיכון להתקדמות המחלה או למוות בטיפול עם olaparib בהשוואה לפלצבו (Moore וחב' ב- New England Journal of Medicineמשנת 2018).
היתרון של תחזוק עם המעכבים של PARP הוא מעבר לנוכחות מוטציות ב- BRCA1או ב-BRCA2. גם ניסוי NOVA ב-phase 3 (Mirza וחב' ב- New England Journal of Medicineמשנת 2016) אישר את ממצאי ניסוי SOLO1. מטופלות עם niraparib, זכו לרמיסיה ארוכה משמעותית לעומת המטופלות בפלצבו, (21.0 לעומת 3.8 חודשים).

HGSOC מאופיין גם על ידי אובדן או רווח שכיח של ,DNA מה שהופך סרטן זה לבלתי יציב כרומוזומלית, עם הפוטנציאל לרכוש עמידות לכימותרפיה (Bowtell וחב' ב-Nature Review of Cancer משנת 2015).
אנליזות גנומיות הראו שרה-קומבינציה הומולוגית פגומה בכמעט מחצית ממקרי .HGSOC חסר ברה-קומבינציה זו הוא מרכיב מפתח ברגישות לפלטינום, ונוצל לטיפול עם מעכבים של poly (ADP-ribose) polymerase (להלן PRPPi) על פי Scott וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015).
מבחינה מולקולרית, HGSOC יכול להתחלק ל-4 תת-סוגים פרוגנוסטיים שונים: C1 מזנכימלי, C2 חיסוני, C4 שעבר התמיינות, ו-C5 פרוליפרטיבי (Tothill וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2008, ו-Konecny וחב' ב-Journal of National Cancer Institute משנת 2008).

טיפול:

Platinum-doublet chemotherpy שהיא קומבינציה של תרכובת פלטינום כגון ציספלטין, קרבופלטין, nedaplatin, ותכשיר של הדור השלישי כגון docetaxel ,paclitaxelאו gemcitabine וכן inorelbine, irinotecan ,pemetrexed ו-tegafur/gimeracil/oteracil, הוא טיפול סטנדרטי הניתן ב-6 או 8 מחזורים (Navaneelan ב-Statistics Canada משנת 2015, Parmar וחב' ב-Lancet משנת 2003, Pfisterer וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2006, ו-Pujade-Lauraine וחב' באותו כתב-עת משנת 2010).
ניסויים phase 3 עם bevacizumab מצאו יתרון בולט בהתנהלות עם קצב התפתחות המחלה (Aghajanuan וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2012, ו-Coleman וחב' ב-Lancet oncology משנת 2017).
בניסוי OCEANS נמצא שהוספה של bevacizumab לקרבופלטין ו-gemcitabine האריכה ההישרדות ללא פלטינום מ-8.4 חודשים ל-12.4 חודשים, 0.0001p<). ניסוי GOG213 אישר את היתרון בהוספת bevacizumab לקרבופלטין ו-paclitaxel בהקשר של סך ההישרדות.
היתרון בהוספת תכשיר אנטי-אנגיוגני דוגמת cediranib אושר בניסיון קליני אחר (Ledermann וחב' ב-Lancet משנת 2016).

מעכבים של PARP יושמו בהצלחה במקרים של HGSOC נשנה, ללא קשר למוטציות ב-BRCA1 או ב-BRCA2 אם כי פעילותם הייתה מוגברת בנשים עם מוטציות אלו ומחלה רגישה לפלטינום (Gelmon וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2011, ו-Kaufman וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015).
התוסף העדכני ביותר לפרמאקופיה הוא rucaparib שהראה יתרונות משמעותיים כטיפול תחזוק כהמשך לתגובה טובה לכימותרפיה עם פלטינום במהלך הישנות המחלה (Coleman וחב' ב–JAMA משנת 2017).
תקופת רמיסיה ממוצעת בנשים עם קרצינומה שחלתית עם מוטציה ב-BRCA בטיפול עם rucaparib נמשכה 16.6 חודשים, לעומת 5.4 חודשים בקבוצת הפלצבו (0001p<0.). בנשים עם HRD carcinoma הרמיסיה בקרב המטופלות עם rucaparib נמשכה בממוצע 13.6 חודשים לעומת 5.4 חודשים בקבוצת הפלצבו. נתעכב לרגע על המושג HRD או .homologous recombination deficiency
מדובר במצב בו הגוף אינו מסוגל לתקן שברים בסליל הכפול של ה-DNA. פירוש הדבר, שתאי סרטן מתקשים לתקן את עצמם בנשים בהן תאי הגידול הסרטני חיוביים ל-HRD. עד לאחרונה היו סבורים ש-HRD נגרם כמעט לחלוטין על ידי מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2.
עד 50% מהנשים עם סרטן שחלות מתקדם מכילות תאי סרטן חיוביים ל-HRD.

כללית, היתרון הגדול ביותר של מעכבי PARP כתרפיה יחידנית, התגלה בנשים עם HGSOC עם מוטציות סומטיות ב-BRCA1 או ב-BRCA2, ובמידה פחות מובהקת בנשים עם עדות ל-HRD (Ivy וחב' ב-Expert Opinion Investigation of Drugs משנת 2016).
אסטרטגיות חדשניות נמצאות בשלבי פיתוח מתקדמים, כדי להימנע מטיפול כימותרפי, ולעבור לטיפול בתרופות ממוקדות מטרה, כגון olaparib ו-cediranib, הפועלות ללא קשר לסטאטוס המוטציות ב-BRCA1 וב- BRCA2(Liu וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2014).
במקרים של מחלה עמידה לפלטינום, הטיפול הוא עם תרפיה יחידנית הֶמְשֵׁכִית, הכוללת טיפולים שבועיים עם paclitaxel, דוקסורוביצין צרור בליפוזומים ו-gemcitabine.
יחד עם זאת, כיוון ששיעור התגובה בגידולים עמידים לפלטינום הוא נמוך (בערך 10-15%), מספר ניסויים בוחנים כיום תכשירים חדשים שמטרתם להתגבר על עמידות זו (Marchetti וחב' ב-Expert Opinion Investigation of Drugs משנת 2015).
ניסוי AURELIA ב-phase 3, הראה שהוספה של bevacizumab למספר קוקטיילים של כימותרפיה, הגדילה את תקופת הרמיסיה מ-3.4 ל-6.7 חודשים (Pujade-Lauraine וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2014).
כמו כן נמצא, שהארכת משך הרמיסיה הייתה הגדולה ביותר בטיפול שבועי עם paclitaxel עם שיפור מ-3.9 ל-10.4 חודשים, עם תוספת של bevacizumab.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
25/09/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן