פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
תרפיה סיסטמית:
הנחיות הטיפול של סרטן השחלות האפיתליאלי (להלן (EOC הושפעו באופן בולט על ידי אלו המתייחסות לסרטן השחלות הנסיובי (serous ovarian canser) בדרגה גבוהה (להלן HGSOC).
ניסויים קליניים אקראיים בשלב המחלה המוקדם היו מאתגרים לביצוע כיוון שרק מיעוט מהמטופלות מתגלות בשלב המחלה המוקדם. שני הניסויים האקראייםICON (Colombo וחב' ב-Journal of National Cancer institute משנת 2003), וניסוי ACTION (Trimbos וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה), תומכים בטיפול עם כימותרפיה אדג'וונטית בשלב המוקדם (Ia) של המחלה, עם קרבופלטין או עם ציספלטין ו-paclitaxel (Tropé וחב' ב-Annals Oncology משנת 2000, ו-Bolis וחב' ב- אותו כתב עת משנת 1995).
הסוגיה של תרפיית אדג'ובנט במחלה בשלביה המוקדמים, צריכה להתבסס על ההיסטולוגיה של סוג סרטן השחלות ועל דרגת המחלה (Oseledchyk ב-Annals of Oncology משנת 2017).
ניסוי GOG157 השווה שלושה מחזורי לעומת שישה מחזורי טיפול אדג'ובנטי עם paclitaxel ו-,carboplatin במטרה לזהות ירידה של 50% בהישנות המחלה במהלך 5 שנות מעקב, אך לא מצא הבדל בין שתי קבוצות המחקר, מה שאולי מצביע על אפשרות להפחית את מספר מחזורי הטיפול, ובכך לחסוך מהמטופלות סבל ותופעות לוואי הנגרמים על ידי הטיפולים עצמם.
יחד עם זאת, ההמלצה הסטנדרטית היא של שישה מחזורי טיפול עם תרפיית אדג'ובנט עם פלטינום. עירוי תוך-ורידי של קרבופלטין ו-paclitaxel (175 מיליגרם/מ2 שטח גוף/למשך 3 שעות, אחת ל-3 שבועות), שהוא טיפול הקו הראשון הסטנדרטי לטיפול בדרגה מתקדמת של המחלה.
נחקר עירוי של paclitaxel מדי שבוע, ונמצא שטיפול זה יכול להוות חלופה לטיפול עם paclitaxel אחת לשלושה שבועות.
במחקר גינקולוגי-אונקולוגי ביפן השתתפו 631 נשים עם EOC בדרגות II-IV שחולקו באקראי ל-2 קבוצות: בקבוצה אחת הטיפול היה עם pclitaxel במינון של 180 מיליגרם/מ2 אחת ל-3 שבועות, ובקבוצה השנייה בה הטיפול היה עם carboplatin אחת לשלושה שבועות, ו-paclitaxel אחת לשבוע במינון של 80 מיליגרם/מ2.
הטיפול בקבוצה השנייה שיפר את נתוני ההישרדות הכללית כמו גם את נתוני ההישרדות נטולת התקדמות המחלה (Katsumata וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2013).
יחד עם זאת, ב-3 ניסויים אחרים בהם הנשים טופלו עם paclitaxel אחת לשבוע, לא נמצא שיפור בהישרדות נטולת התקדמות המחלה כנראה בגלל השפעות פרמקו-גנומיות האופייניות לאוכלוסייה היפנית שאינן שכיחות באוכלוסייה הלבנה (Clamp וחב' ב-Annals Oncology משנת 2017, Chan וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016, ו-Pignata וחב' באותו כתב-עת משנת 2014).
שני ניסויים אקראיים, ניסויGOC218 (Burger וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2011), וניסויICON7 (Perren וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה), הצביעו על הארכה משמעותית של הישרדות נטולת התקדמות המחלה, אך לא על הישרדות כללית, על ידי הוספה של המעכב האנטי-אנגיוגניbevacizumab המכוון כנגד גורם הגדילה האנדותליאלי הווסקולרי, ל-paclitaxel אחת ל-3 שבועות, או על ידי carboplatin המלווה על ידי תחזוק עם bevacizumab.
באנליזה של ניסוי ICON7 נמצא שהוספה של bevacizumab לנשים בסיכון גבוה של התקדמות המחלה (דרגה III עם גידול שארי מעל 1 ס"מ, או בנשים בדרגת מחלה III ו-IV) בהן לא ניתן לבצע ניתוח, שיפרה משמעותית ב-32% את המשך הממוצע של הישרדות נטולת התקדמות המחלה, מ-10.5 חודשים ל-15.9 חודשים (0.001p<), וכן שיפרה את ההישרדות הכללית מ-28.8 חודשים ל-36.6 חודשים (p=0.002) ממצאים אלה הביאו להוספה של bevacizumab ל-paclitaxel ול-carboplatin אחת ל-3 שבועות כטיפול סטנדרטי, באוכלוסייה בסיכון גבוה זו במדינות רבות.
ניסויים אלה יאשרו או ישללו את ההשערה הנובעת גם מניסוי ROSIA (על פי Oza וחב' ב-International Journal of Gynecological Cancer משנת 2017, ו-Li וחב' ב-Clinical Translational Oncology משנת 2015).
הטיפול עם הזרקה תוך-פריטונאלית של cisplatin ו-paclitaxel הביא ליתרון הישרדותי במספר ניסויים במטופלות עם גידול שארי הקטן מ-1 ס"מ לאחר PDS (או primary debulking surgery) (Alberts וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1996, Markman וחב' ב-J Clinical Oncology משנת 2001, ו-Tewari וחב' באותו כתב-עת משנת 2015).
יחד עם זאת, ההזרקה התוך-פריטונאלית של bevacizumab לא הראתה שום יתרונות בניסוי GOG252 בהשוואה לעירוי תוך-ורידי, במטופלות בשלב מחלה FIGO stage 3 עם גידול שארי הקטן מ-1 ס"מ לאחר PDS (Walker וחב' ב-Gynecology & Oncology Report משנת 2016).
בנוסף, ניסויים בהם הודגם יתרון של כימותרפיה תוך-פריטונאלית בהם הטיפול בוצע עם ציספלטין במינון של 100 מיליגרם/מ2, נרשמה השפעה טוקסית גדולה יותר.
פרוצדורה טיפולית נוספת ידועה כ-hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (להלן HIPEC), לא הוכיחה יתרונות בטיפול בסרטן שחלות אפיתליאלי, זאת עד שנת 2017 (Chiva ו-Gonzales-Martin ב-Gynecology & Oncology משנת 2015).
אך בשנת 2017, שני ניסויים אקראיים מקבוצות בהולנד (Van Driel וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2017, ובקוריאה (Lim וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה), טיפלו בשיטת HIPEC לאחר כימותרפיה נאו-אדג'בנטית. החוקרים ההולנדיים דווחו על יתרון משמעותי של HIPEC, מה שלא מצאה הקבוצה הקוריאנית.
בניסוי ההולנדי, הזמן הממוצע של הישרדות ללא הישנות המחלה היה 10.7 חודשים בקבוצת הנשים שנותחו, ו-14.2 חודשים בקבוצת הנשים שנותחו וטופלו בשיטת HIPEC, כאשר משך ההישרדות הכללית הממוצע היה 33.9 חודשים בקבוצת הנשים שנותחו, ו-45.7 חודשים בקבוצת המנותחות עם HIPEC.
לעומת זאת, בדיווחים של החוקרים בקוריאה לא נמצא הבדל בין ניתוח בלבד לבין ניתוח מלווה ב-HIPEC. אך גם הניסוי הולנדי בוצע בקבוצה קטנה יחסית של חולות סרטן שחלות, וניסויים בהיקפים גדולים יותר יצטרכו להתבצע לפני שפרוצדורת HIPEC תהפוך לטיפול שגרתי (Spriggs ו-Zivanovic ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
מעקב:
על מנת לנסות ולגלות הישנות המחלה מוקדם ככל האפשר, יש להסתמך על בדיקת CA125. כאשר אין עדות רדיולוגית או קלינית להישנות המחלה, ניתן להסתמך על עלייה של יותר מפי-2 מסף הנורמה העליון שלCA125 (שהוא 35U/ml).
יחד עם זאת, אין יתרונות הישרדות קליניים מבחינת הישנות המחלה בזיהוי עלייה ברמת CA125. בדיקת CT עשויה לגלות הישנות א-תסמינית והיא מומלצת ברוב המקרים. מספר מחקרים ממליצים על שימוש ב-PET 18F-fluorodeoxyglucose (להלן 18F-FDG-PET), או בשילוב של 18F-FDG-PET עם CT גילוי מוקדם של הישנות המחלה, או שימוש ב-MRI, על מנת להחליט האם יש צורך ב-PDS שניוני (Amit וחב' ב-Surgery & Oncology משנת 2017).
הישנות המחלה:
מחלה נשנית היא בלתי ניתנת לריפוי ב-75% מהנשים עם מחלה מתקדמת. בנובמבר 2015, ה-Gynecologic Cancer Intergroup הגדירה מחדש את השגרה הקונבנציונלית שתסייע לזהות מטופלות רגישות לפלטינום, או כאלו העמידות לפלטינום, או להחליף שגרה זו על ידי תקופה של 6 חודשים נקייה מטיפול בפלטינום (Wilson וח' ב-Annals Oncology משנת 2017).
בעת של relapse ניתוח שניוני יכול להילקח בחשבון למטופלות מתאימות (Bristow וחב' ב-Gynecology Oncology משנת 2009). פותח מדרג הידוע כ-DESKTOP כאלגוריתם מנבא את היעילות של ניתוח שניוני (Harter וחב' ב-International Journal of Gynecological Cancer משנת 2011).
מטופלות עם הישנות ראשונה של המחלה הרגישות לטיפול עם פלטינום, הן בעלות DESKTOP חיובי, שכבר עברו כריתה מלאה של הגידול, והן עם מיימת של פחות מ-500 מ"ל, הן בעלות תוצאים טובים יותר כאשר הן עוברות ניתוח שניוני (SDS) מלווה על ידי כימותרפיה, בהשוואה לאלו שוברות כימותרפיה בלבד (du Bois וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2017).
מודל אחר הידוע כ-Tian Risk Model (Tian וחב' ב-Annals Surgical Oncology משנת 2012), מבוסס על גורמים המשפיעים על תוצאות הניתוח השניוני, ומדובר בשישה גורמים המנבאים הפחתה מוחלטת בגידול השארי.
גם הקריטריונים של המרכז הרפואי Memorial Sloan Kettering משמשים לנבא כריתה מושלמת בניתוח השניוני של סרטן השחלות (Cowan וחב' ב-Gynecology Oncology משנת 2017). אם לא קיימת אופציה של ניתוח, תרפיה סיסטמית משמשת לשלוט במחלה לתקופה ארוכה ככל שניתן.
ההבדלים ביןType 1 ו- Type 2 של סרטן השחלות האפיתליאלי.
נמשיך ונדון בסרטן השחלות האפיתליאלי במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
18/09/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
