חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על סרטן השחלות האפיתליאלי – חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

אפידמיולוגיה וגורמי סיכון:

החל משנת 2015 חלו התפתחויות של ממש בהבנת הביולוגיה של epithelial ovarian cancer (להלן EOC) מה שהביא לשינויים בשגרת הטיפול במחלה זו.
EOC הוא הסרטן הגינקולוגי הקטלני ביותר, כאשר מדי שנה מתגלים 230,000 מקרים חדשים הגורמים למותן של 150,000 נשים (Ferlay וחב’ ב-International Journal of Cancer משנת 2015).
EOC מייצג את הסרטן הששי בשכיחותו בין סוגי סרטן בנשים בעולם, עם הישרדות לאחר האבחון ל-5 שנים של 46% מתוכן (Doherty וחב’ ב-Current Epidemiology Report משנת 2017).
אחד הגורמים העיקריים לשיעור התמותה הגבוה עם EOC היא העובדה שבזמן האבחון, המחלה נמצאת כבר בשלב מתקדם. כאשר האבחון נעשה בשלב מחלה מאוחר שיעור ההישרדות ל-5 שנים הוא 29%, בניגוד לשיעור הישרדות של 92% אם המחלה מתגלה בשלביה המוקדמים (Reid וחב’ ב-Cancer Biol Med משנת 2017).

 

בערך 75% מהנשים מאובחנות בשלב מחלה מתקדם כתוצאה מהאופי הא-תסמיני של סרטן זה. כיום ידוע שרקע גנטי מופיע ב-15% מהנשים עם EOC, כאשר מוטציות ב-BRCA1 ו-BRCA2 זוהו ככרוכים במחלה ב-65-75% מהנשים החולות. הסוג השכיח ביותר הוא סרטן השחלות האפיתליאלי, שמקורו בתאי האפיתל המצפים את דפנות השחלה.
ישנם מספר תת-סוגים של סרטן אפיתליאלי, כאשר הנפוצים יותר הם סרטן נסיובי ((Serous וסרטן דמוי רירית הרחם (Endometrioid). סוגים שכיחים פחות של סרטן השחלות הם סרטן רירני (Mucinous), סרטן של התאים הצלולים (Clear Cell), סרטן בלתי מסווג (Undifferentiated), סרטן תאי נבט ((Germ cells וסרטן של תאי הסטרומה (Stromal Cell).
מוטציות פּוֹגְעָנִיות ב-BRCA1 וב-BRCA2 או בגנים אחרים האחראיים לתיקון נזקים ב-DNA, כרוכות בעיקר עם סרטן השחלות הנסיובי.
תסמונת Lynch , הופעת גידולים ללא ריבוי פוליפים, כאשר הגידולים יכולים להופיע גם במערכת העיכול העליונה, המערכת הגינקולוגית, דרכי השתן, הלבלב ועוד, אחראית ל-10-15% ממקרי EOC תורשתי (Bewtra וחב’ ב-International Journal of Gynecological Pathology משנת 1992), והיא כרוכה גם בסרטן שחלות דמוי רירית הרחם, ובסרטן השחלות של התאים הצלולים.
תסמונות גנטיות נוספות המשפיעות על הופעת EOC הן תסמונת Peutz-Jegher ומפגע נדיר כגון תסמונת Gorlin (Folkins ו-Longacer ב-Histopathology משנת 2013).

 

 

גורמי סיכון נוספים ל-EOC כוללים היעדר הריונות, הופעת וסת בגיל צעיר, והופעת מנופאוזה בגיל מאוחר, היסטוריה משפחתית של EOC, עישון, מצבים גינקולוגיים שפירים כגון דלקת רירית הרחם (אנדומטריוזיס), תסמונת פוליציסטית שחלתית (ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר אצל נשים, המשפיעה על כ-5% עד 10% מהנשים בגיל הפריון (12-45 שנה), והיא אחת מהסיבות העיקריות הגורמת לבעיית פריון.
התסמינים הקלאסיים של התסמונת כוללים השמנת יתר, חוסר וסת או בעיות בביוץ, אקנה, ועודף בהורמוני מין זכריים (אנדרוגניים) המביאים לשיעור יתר), ומחלה דלקתית של האגן (שהיא מחלה חיידקית זיהומית במערכת המין הנשית העליונה הכוללת את הרחם, החצוצרות והשחלות, כאשר רוב המקרים נגרמים כתוצאה מזיהום של הנרתיק או צוואר הרחם, המתפשט במעלה מערכת הרבייה, והחיידקים השכיחים ביותר המעורבים הם Chlamydia ו-Gonorrhea.
יש ראיות מוגבלות לכך ששימוש תכוף באבקת טלק עלול אף הוא להגביר את הסיכון ל-EOC (על פי Penninkilampi ו-Eslick ב-Epidemiology משנת 2018).

 

בדיקות סקר לאבחון מוקדם:

מאמצים רבים ננקטו כדי לבצע בדיקות סקר באוכלוסייה הכללית לאבחון מוקדם של EOIC אך אלה לא הגיעו למימוש (Menon וחב’ ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2018). ניסוי OKCTOCS בו שותפו 200,000 נשים, שעברו בדיקה שנתית של רמת האנטיגן CA125 בנסיוב, לא זיהה ירידה משמעותית בתמותה כתוצאה מבדיקת הסיכון להתרחשות EOC.
גם בדיקה משולבת של CA125 ושל סמן נוסף-epididymis protein-4 , שהוא גליקופרוטאין המופרש מתאי האפיתל המולריאניים, לא הביאה לשיפור משמעותי ביכולת האבחון המוקדם (Moore וחב’ ב-Gynecology & Oncology משנת 2009). מחקר נוסף שכלל 4,348 נשים עם סיכון של 10% לסרטן שחלות במרוצת חייהן בביצוע בדיקת סונוגרפיה טרנס-וגינאלית הראתה שב-53% מתוכן היה אבחון מוקדם של המחלה לעומת 6% בנשים בהם לא בוצעה בדיקה זו (Rosenthal וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2017).
כיום יש מאמץ לשיפור האסטרטגיה של בדיקות סקר גנומיות לאבחון מוקדם שלEOC (Skates וחב’ ב-Clinical Cancer Research משנת 2017).
אבחון:

התסמינים של EOC אינם ספציפיים וכוללים נפיחנות, שובע מוקדם, בחילות, נפיחות בטנית, פעילות מעיים בלתי סדירה, תסמינים של מערכת השתן, כאבי גב, עייפות, ואיבוד משקל המופיע חודשים לפני אבחון המחלה (Goff וחב’ ב-JAMA משנת 2004).
בירור ראשוני כולל מדידת רמת CA125 ובדיקת אולטרה-סאונד של האגן. בדיקות מדויקות יותר כוללות CT של החזה, הבטן והאגן לקביעת שלב המחלה, וייתכן גם בדיקת MRI של האגן.
גישה אחרת היא כריתת הרחם, או הסרה דו-צדדית של השחלות והחצוצרות, בחינת שטח הפנים של הפריטונאום על ידי ביופסיה ונטילת חומר חשוד לבחינה פתולוגית, כמו גם הרחקה של בלוטות לימפה אגניות או של הפארא-אאורטה. קביעת שלב המחלה נעשית בבחינת הרקמות המורחקות על בסיס הגדרות הפדרציה הבינלאומית של מיילדות וגינקולוגיהFIGO) ) (Prat ב-International Journal of Gynecology & Obstetrics משנת 2014).
הבדיקה הפתולוגית של החומר המוסר חיונית, שכן סרטן השחלות מכיל מספר תת-סוגים היסטולוגיים עם גישות טיפוליות שונות. בעשור האחרון התברר ש-EOC מורכב ממספר מחלות עם נגעים מוקדמים שונים, רקמת המוצא של הגידול, ביולוגיה מולקולרית, תצוגה קלינית, רגישות לכימותרפיה ותוצאים של המחלה.

 

קו-ראשון בגישה הטיפולית:

א) ניתוח: הרחקה ראשונית של חלק משלפוחית השתןdebulking surgery) ) מלווה על ידי כימותרפיה (להלן PDS) הפכה לשגרה טיפולית מאז שנות ה-80, למרות ניסויים אקראיים שלא העידו על יתרון שיטה זו (Griffiths ו-Fuller ב-Surgery Clinical North America משנת 1978).
אם לאחר ניתוח מסוג זה לא נותר גידול שארי (R0) זהו הגורם הפרוגנוסטי החשוב ביותר להישרדות (du Bois וחב’ ב-Cancer משנת 2009).
שני ניסויים קליניים אקראיים שהשוו גישה זו לכימותרפיה נאו-אדג’וונטית (דהינו טיפול כימותרפי הניתן לפני ביצוע הניתוח) (להלן (NACT לא מצאו הבדלים בהישרדות בין שתי הגישות הללו (Kehoe וחב’ ב-Lancet משנת 2015, ו-Vergote וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2010).
אך שני ניסויים אלה זכו לביקורת נוקבת על נתוני הגידול השארי הנמוכים עליהם דווחו, כמו גם על נתוני ההישרדות הנמוכים אותם מצאו, שני נתונים הסותרים לכאורה אחד את משנהו. עד היום הבחירה בין הגישה הראשונה לבין הגישה של NACT שלאחריה יתבצע הניתוח, שנויה במחלוקת (Wright וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2016).

 

המלצה לבחירת מטופלות בדרגות מחלה IIIC ו-IV לפי קריטריון FIGO לשני סוגי הטיפולים האחרונים, מבוססת על הניסוי האקראי הידוע כ-EOPTC שהראה שמטופלות עם מחלה בדרגה IIIC וגרורות קטנות מ-5 ס”מ, נהנו מהישרדות ארוכה יותר בטיפול מסוג PDS, בעוד שמטופלות בדרגת מחלה של IV נהנו מהישרדות ארוכה יותר בטיפול מסוג NACT.
במשך עשרות שנים הייתה המלצה להרחיק את בלוטות הלימפה של האגן ושל הפארא-אאורטה במחלת EOC מתקדמת (Burghardt וחב’ ב-Gynecology & Oncology משנת 1991). אך ניסוי AGO OVAR הראה שהרחקה סיסטמטית של בלוטות לימפה אלו, במטופלות עם מחלת EOC מתקדמת לא הביאה לשיפור של סך ההישרדות או לשיפור בהישרדות ללא התקדמות המחלה (Harter וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2017).
במטופלות עם מחלה בדרגה נמוכהIA) ) המיועדות לניתוח המשמר את פוריותן, ניתן להותיר את הרחם ואת השחלה הנגדית לשחלה במקומם בתלות בהערכה פתולוגית של ביופסיות המורחקות וכמובן בהתאם לנטיית ליבן של המטופלות. הסבירות לריפוי גבוהה במטופלות בדרגת מחלהIA אם כי מחלה שארית או הישנות המחלה פוגעים בסיכוי לריפוי מוחלט (Bentivegna וחב’ ב-Annals in Oncology משנת 2018).

 

נסכם כאן את השיקולים לכימותרפיה נאו-אג’וונטית ולניתוח שלאחריה במטופלות עם קרצינומה של השחלות בדרגות IIIC ו-IV על פי הקריטריונים של FIGO (Vergote וחב’ ב-Gynecology & Oncology משנת 2013).
במקרים של גרורות בחלל הבטן עם מעורבות של העורק המזנטרי העליון superior mesenteric artery)) המסתעף מאבי העורקים ומספק דם מחומצן וחומרי מזון לבלוטת הלבלב, ולחלקים של המעי הדק והגס, או במקרים של הסננה דיפוזית של הגרורות לחלק התחתון של המעי הדק, או במקרים של קרצינומטוזה דיפוזית וצפופה של הגרורות לקיבה או למעי הדק באופן הפוגע בחלקים נרחבים כאשר הרחקה ניתוחית שלהם עלולה לגרום לתסמונת המעי הדק או להרחקה מלאה של הקיבה, או במקרים גרורות פרנכימטיות מרובות בשתי אונות הכבד, או במקרים של גידול הכורך חלקים נרחבים של הלבלב ואינם מוגבלים לזנב הלבלב, או במקרי גרורות בתוספתן, או גרורות בכלי הדם הגדולים של הליגמנט ההפאטו-דואודנאלי שהוא החלק הדיסטלי של הפדר (אומנטום) המחבר בין הקיבה והחלק העליון של התריסריון, או של כלי הדם המזינים את הצליאק.
תרחישים נוספים בהם הגישה הטיפולית המוזכרת רלוונטית, כאשר מדובר בגרורות חוץ-בטניות שלא ניתן להרחיק בשלמותן כגון גרורות פרנכימטיות מרובות בריאות, גרורות במוח, או גרורות שאינן ניתנות להרחקה בבלוטות לימפה מִפְשַׂעְתִּיות.

בתמונה למטה מתוארים חמשת תת הסוגים של סרטן השחלות האפיתליאלי ותכונותיהם העיקריות:
א) High-grade serous ovary cancer ( או (HGOCC) שהם גידולים גדולים מלאים בנוזל רירי, תאי סרטן אגרסיביים עם מתווה שגשוג פפילרי או סולידי, כאשר התאים הסרטניים הם בעלי גרעין שהוא אופיינית גדול ובעל צורה לא-סדירה, קצב שגשוגם גבוה, רגישים לטיפול כימותרפי אך בהמשך מפתחים עמידות. הגנים המשמשים בהם יעד טיפולי הם TP53 ,BRCA1 ו-HRR.
ב) low-grade serous ovary cancer ( או(LGOCC) בעל אופי שקט, מתווה גידול מיקרו-פפילרי, תאי הסרטן עם גרעין קטן ואחיד בצורתו בעל קצב שגשוג נמוך, תאים רגישים יחסית לכימותרפיה, כאשר יעדי הטיפול הם הגנים NRAS , KRAS ,BRAF ו-PIC3CA.
ג) סרטן שחלות mucinous – – גידולים גדולים מלאים בחומר רירי, ניתנים לאבחון בשלב מוקדם של המחלה, עמידים לכימותרפיה, יעדי הטיפול העיקריים בהם הם PIC3CA ,KRAS ו-אמפליפיקציה של HER2.
ד) סרטן התאים הבהירים (Clear-cell) – התאים הסרטניים עם ציטופלזמה בהירה מכילים גליקוגן, בעלי מתווה טובולו-ציסטי, סולידי או פפילרי, לעתים קרובות מופיעים עם אנדומטריוזיס, ניתנים לאבחון מוקדם, עמידים לכימותרפיה וכרוכים בפרוגנוזה גרועה, ויעדי הטיפול בסרטן שחלות זה הם ,ARID1A PIC3CA ו-PTEN.
ה) סרטן שחלות endometrioid – בעל מתווה סולידי וציסטי, לעתים קרובות מופיע יחד עם אנדומטריוזיס, בדרגה נמוכה שלו הוא דומה לפרופיל של LGSOC, ובדרגה גבוהה שלו דומה לפרופיל של .HGSOCיעדי הטיפול בו הם ARID1A ,PTEN ,PIC3CA וכן POLE וחסר ב-.MMR

נמשיך ונדון בסרטן השחלות האפיתליאלי במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע
11/09/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים