על סרטן הריאה בקרב אלה שאינם מעשנים. חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כאשר מאן דהו נפטר מסרטן הריאות, וגם אם הוא רק אובחן כלוקה במחלה זו, השאלה הכמעט טבעית הנשאלת על ידי מקורביו היא: "האם האיש עישן"? וזו בהחלט תגובה ספונטאנית, שהרי זו התוֹבָנָה שהחלה מחלחלת לתודעתנו החל משנת 1964, עם פרסום הדו"ח המרשיע הראשון של ה-Surgeon General בנושא עישון.

כל המחקרים האפידמיולוגיים עדיין מצביעים על כך ש-85 עד 90% מאלה הנפטרים מסרטן ריאות היו מעשנים בשלב זה או אחר בחייהם. ומה בדבר 10-15% מהמתים מסרטן הריאות שלא היו מעשנים פעילים, ואשר מעריכים אותם ב-17 עד 26 אלף מתוך 170 אלף אמריקנים הנפטרים מדי שנה ממחלה זו? ייתכן ששאלה זו כלל אינה מוצדקת, שהרי היא נובעת מהסטיגמה המובהקת שעישון וסרטן ריאות הכרוכים יחד בקשר אמיץ, וכל מי שלא עישן האם מקומו יכירנו בין חולי סרטן ריאות? כל פעם אנו נוכחים מחדש בקושי לפענח את הסיבה או הגורם האטיולוגי האחראי למצוקה או לתחלואה זו או אחרת, כאשר מדובר במחלות שהסיבה להן אינה אחת ויחידה, או מה שמוגדר כמחלה multifactorial. כלומר, יש מחלות שסיבתן מוגדרת מעל לכל ספק: איידס נגרם מהדבקה בנגיף HIV, ושחפת מהדבקה במתג החיידקי מיקובקטריום טוברקולוזיס, והמחלה האוטואימונית Myasthenia gravisמתרחשת כאשר הגוף יוצר נוגדנים המתקשרים לקולטן לאצטילכולין, ומונעים את פעילותו של נוירוטרנסמיטור זה בהפעלת עצב-שריר.

אך המחלות ה"חד-ערכיות" האלה הן דווקא במיעוט: הרוב המכריע של המחלות יש להם יותר מסיבה אחת, וברוב המקרים סיבותיהן עדיין לא מפוענחות. כך הדבר עם מחלות לב וכלי דם, ואותה מוּרְכּבוּת קיימת עדיין עם מחלות הסרטן לסוגיהן: האם נגרמו על ידי נגיף סרטני, או שמא על ידי חשיפה לקרצינוגן כימי, ואולי חשיפה לקרינה קוסמית או אחרת. ומה בדבר המרכיב הגנטי הקובע שראובן לוקה בסרטן, ואילו שמעון אינו לוקה במחלה, למרות ששניהם לכאורה נחשפו לאותם גורמי סיכון בדיוק נמרץ.

 אך הבה נחזור לסרטן הריאות בקרב לא מעשנים. על פי מחקריו של Michael Thun, בכיר האפידמיולוגים בתחום התחלואה בסרטן במרכז הלאומי לפיקוח על מחלות (CDC) באטלנטה, אם היו מגדירים תחלואה מסרטן ריאות בקרב לא-מעשנים כיְשוּת בפני עצמה, הרי שהיא הייתה ניצבת במקום התשיעי ברשימת סוגי הסרטן הקטלניים בארה"ב, סמוך מאוד לסרטן השחלות באותה רשימה.

אין ספק שברבים מאלה הלוקים בסרטן ריאות המגדירים עצמם כ"לא מעשנים", ואף יותר מכך ככאלה שמעולם לא עישנו (never smokers), לא מעטים מתוכם יכולים להיחשב, ולפעמים אף מבלי שהם מוּדָעים לכך, כמעשנים סבילים או מעשנים בעל-כורחם ומעשנים "מיד שנייה", או מה שמכנים באנגלית passive smokers, או second hand smokers.

על פי הערכות CDC מדי שנה לוקים כ-3,000 אמריקנים בסרטן ריאות כתוצאה משאיפה לריאותיהם את עשנם של אחרים בסביבתם. אך גם אם אנו מתייחסים למקטע זה של מעשנים מיד-שנייה, עדיין נותרים כאלה שלקו במחלה קשה זו באופן שלא ניתן לייחס אותו לטבק.         

 עד לאחרונה לא הייתה לרופאים עילה להתייחס אל סרטן הריאות של "לא מעשנים" כישות בפני עצמה. האבחון והטיפול היו דומים או אף זהים, ללא כל קשר לעובדת היות המטופל מוגדר כ"מעשן" או כ"לא-מעשן".

אמנם ייתכן ש"לא מעשנים" הגיבו מעט טוב יותר לטיפול מאשר "מעשנים", אך לרופאים לא הייתה כל דרך לקבוע אם יש הבדלים מוּבְנִים (inherent) האופייניים לסרטן ריאות של מעשנים ושל לא מעשנים, או שמא אלה שמעולם לא עישנו אמנם היו בריאים יותר וחסונים יותר מבחינה גופנית, ולא סבלו ממצוקות קרדיו-וסקולאריות למשל, באופן שהביא לתגובתם היעילה יותר לטיפול בסרטן שהתגלה בריאותיהם. כיום, מתגברת ההכרה שבכל הנוגע למספר נקודות מפתח, סרטן ריאות בלא-מעשנים עשוי בכל זאת להיחשב כישות בפני-עצמה.

לדוגמה, שתי תרופות מהדור החדש, gefitinib הידועה כ-Iressa, ו-erlotinib המוכרת כ-Tarceva, יותר יעילות במטופלים שלא עישנו מעודם, ויש אך ראיות מחקריות לכך שיש לכאורה הבדלים גנטיים שזוהו, שיכולים להסביר את ההבדלים ביעילות הטיפול. חוקרים במכון Dana-Farber לחקר הסרטן בבוסטון, בוחנים גידולי סרטן שד שהוסרו ממנותחים לא-מעשנים, ואת אלה ממקור של מעשנים לשעבר. נראה שכאשר מתגלה בגידולים אלה מוטציה מסוימת, מטופלים אלה מקבלים Tarceva ככימותרפיה של הקו הראשון, בעוד שבדרך נהגו לטפל בתרופה האחרונה רק כאשר כימותרפיה קונבנציונאלית נכשלה. מחקרים דומים נערכים היום במרכז הרפואי הגדול Mass General  בבוסטון שם מטפלים בעזרת Iressa. שני ניסויים קליניים אלה הם סנוניות ראשונות של גישה טיפולית "אישית" בסרטן הריאות, לפיה "תופרים" טיפול רפואי על פי מידותיו של החולה האינדיבידואלי, או נכון יותר על פי הפרופיל הגנטי שלו.

 מטבע הדברים, האפידמיולוגים נתקלו בקושי בבואם לדון בסרטן הריאות של "לא מעשנים". לא תמיד ההיסטוריה של עישון של המטופל מתועדת בתיק המסמכים הרפואיים שלו. אישוש או שלילת עובדת היותו של מטופל עם סרטן ריאות מעשן או לא מעשן, הסתייעה בתחקורם של קרובי משפחה, אך לא תמיד תיעוד זה מדויק.

בשנת 2005 התפרסם דיווח אפידמיולוגי של איגוד הסרטן האמריקני (ACS) פרי אחד מהמחקרים הגדולים בתחום זה שנעשו עד כה. הוא התבסס על מידע שכלל 940 אלף מטופלים שהצהירו על כך שהם מעולם לא עישנו, והמידע התבסס על מעקב שנמשך 12 שנים. מסקנות מחקר גדול זה קרא תגר על כמה מהאמיתות המקובלות לגבי סרטן ריאות בלא-מעשנים. מחקר זה מצא דווקא שיעורי תמותה גבוהים ביותר בגברים לא מעשנים, וכן ששיעור המוות היה גבוה יותר לגבי נשים אפרו-אמריקניות מאשר בנשים אמריקניות לבנות. כמו כן לא הגיע מחקר מצוטט זה למסקנה שמספר המקרים של סרטן ריאות בקרב לא-מעשנים נמצא בקו עלייה כפי שהחל להסתמן ממחקרים אחרים בנושא זה.       

מחקר אחר שנערך בסינגפור דווקא, דיווח על שכמעט שליש (32.4%) מבין המטופלים עם סרטן הריאות לא עישנו מעודם, בדומה לממצאים דומים ביפאן. נמצא שמטופלים שמעולם לא עישנו, אובחנו עם סרטן ריאות בשלב יותר מתקדם מאשר מעשנים, ייתכן כיוון שהרופאים לא חשדו, ולא בדקו בכיוון מחלה זו בלא-מעשנים. רוב הלא-מעשנים עם סרטן ריאות היו כצפוי נשים (68.5%), שאובחן בהן סוג סרטן הריאות הידוע כאֲדֶנקרצינומה.

קשה לדעת כמה מנשים אסייתיות לא-מעשנות אלה בסינגפור וביפאן, לקו בסרטן ריאות בשל היותן מעשנות סבילות, שהרי היחס בין גברים מעשנים לנשים מעשנות בארצות מזרח אסיה גבוה במיוחד, ויש להניח שדווקא שם רבות מהנשים נאלצות להשלים עם עובדת היות בעליהן  או גברים העובדים במחיצתם-מעשנים.

יש להדגיש שבניגוד למצב שהיה מקובל לפני 40 ו-50 שנה, כיום דווקא אדנוקרצינומה היא סוג הסרטן היותר נפוץ בריאותיהם של מעשנים, כאשר בעבר הוא היה מקובל יותר באלה שמעולם לא עישנו. סרטני הריאה מתחלקים כידוע לשני סוגים:

א. כ-75% מכלל סרטני הריאה ידועים כNon-small cell carcinomas, המכילים 3 תת קבוצות: Squamous cell carcinoma, Adenocarcinoma (שהיא הסוג הנפוץ ביותר המהווה 30-40% מכלל מקרי סרטן הריאות) ו-Large cell carcinoma, המהווים יחדיו כ-75 עד 80% מכלל סרטני הריאה.

ב.Small cell carcinoma  סוג זה מהווה כ-20 עד 25% מכלל סרטני הריאה, והוא גם הסוג החמור ביותר מבחינת מהירות ותדירות היווצרות הגרורות לאזורי גוף מרוחקים. Adenocarcinoma מתפתח בדרכי האוויר הצרים לקראת הקצוות או המרקם החיצוני של הריאה, ונחשב בדרך כלל לסרטן "מקומי" בעל נטייה פחות מובהקת להתפשט כגרורות לאזורים מרוחקים בגוף.

כאשר ה-FDA אישר לשימוש את התרופה Imatinib או  Gleevecבמאי 2001, היא התקבלה בתחושה של פתיחת עידן חדש בטיפול במחלת הסרטן, המבוססת על תרופות "חכמות" המתוכננות לפגוע באופן ייחודי בפעולת האנזים טירוזין קינאזה החיוני לשגשוג תאים סרטניים.

פעילותן הסלקטיבית של תרופות חדשות אלה, הייתה אמורה להפכן לא רק ליעילות יותר בפגיעה בתאים הסרטניים, אלא בעיקר להפחית את תופעות הלוואי הקשות הידועות של טיפול כימותרפי, שהרי התאים הלא-סרטניים אינם אמורים להיפגע.

מה שנשכח לרגע בקבלת הפנים הנלהבת לרגל הופעת Gleevec, שתרופה זו הייתה דווקא יעילה כנגד סוגי סרטן נדירים יחסית כגון לויקמיה מייאלואידית כרונית, או גידולים נדירים יחסית מסוג סארקומה המופיעים בצעירים בקיבה וידועים כ-GIST.

התרופה gefitinibאו Iressa, פועלת על טירוזין קינאזה המהווה מרכיב בקולטן לגורם הגדילה האפידרמאלי EGF, החיוני לשגשוג תאי הסרטן, וקולטנים אלה מופיעים בתאים סרטניים מסוגים רבים. אך התברר עד מהרה שהתקוות לא התגשמו במלואן: Iressa הביא לכיווץ גידולים של סרטן ריאות רק בכ-10% מהמטופלים שנטלו תרופה זו, וזאת למרות שהקולטנים ל-EGF מופיעים על פניהם של 90% מתאי סרטן הריאות.

השאלה התעוררה אפוא במלוא עוצמה: אם אמנם הקולטן לגורם הגדילה האפידרמאלי מופיע ב-90% מהתאים הסרטניים, מדוע רק 10% מהמטופלים עם סרטן ריאות נהנו מ-Iressa ? גםerolitinib  או Tarceva מגיב כנגד טירוזין קינאזה, והוא הוכנס כתרופת קו שני באלה עם סרטני ריאות מסוג Non small cell, שלא הגיבו היטב לכימותרפיה של הקו הראשון.

 בחינה יותר מדוקדקת העלתה שסרטן ריאות בחלק מהלוקים בו הגיב לטיפול ב-Iressa  וב-Tarceva טוב יותר מאשר באחרים. לדוגמה, גידולים בריאותיהן של נשים הגיבו טוב יותר לתרופות אלה מאשר גברים. דוגמה אחרת, בחולי סרטן ריאות ביפאן שתי תרופות אלה נותנות תוצאות טיפול טובות יותר מאשר בארה"ב.

אך פרט נוסף מעניין לא פחות: לא-מעשנים שלקו בסרטן ריאות ביפאן, מגיבים לתרופות אלה טוב יותר מאשר מעשנים עם סרטן ריאות. בניסוי קליני אחד, חציון זמן ההישרדות של יפאנים שלא עישנו מעולם ולקו בסרטן ריאות ואשר טופלו ב-Tarceva שנוספה לכימותרפיה הרגילה, יותר מאשר הכפיל עצמו, מ-10 חודשים ל-22.5 חודשים.

אכן גם במספר ניסויים קליניים במדינות כיפאן וטייוואן נמצאו תוצאות יותר מעודדות בטיפול בשתי תרופות אלה, ומסתמן לכאורה שהעובדה שאחוז גבוה יחסית של 85% מהגידולים בריאותיהם של חולים אסייתיים מגיבים ל-Iressa ול-Tarceva, קשורה לכך שגידולים "מגיבים" אלה מכילים אחת מתוך שתי מוטציות, שמציאותן היא תנאי לתגובה רצויה לשתי התרופות האמורות. אם לסכם את התגובה ל-Iressa במקרים של סרטן ריאות במטופלים מקבוצות שונות: תגובה טובה (במובן של כיווץ הגידול הסרטני בריאה) משיגים ב-19% מהנשים בהשוואה ל-3% מהגברים; תגובה טובה מתקבלת ב-27.5% מבין היפאנים המטופלים בהשוואה ל-10.4% מהלבנים; תגובה טובה מתקבלת ב-13.0% מהמקרים של אדנוקרצינומה של הריאה בהשוואה ל-4.0% של סוגי סרטן ראיה אחרים; תגובה טובה מתקבלת ב-36.0% מבין אלה שמעולם לא עישנו בהשוואה ל-8.0% מבין המעשנים בהווה או בעבר.

 במאבק הסמוי והבלתי פוסק בין מתכנני ויצרני התרופות החדשות לבין תאי הסרטן, בינתיים ידם של האחרונים על העליונה. לדוגמה, הניסיון שנרכש ב-5 השנים האחרונות עם Gleevec מראה שהמטופלים החלו מפתחים עמידות כלפי תרופה זו. למעשה, כל המטופלים המגיבים לשתי תרופות אלה, ייפתחו עמידות להשפעתן תוך כ-14 חודש. בכמחצית מהמקרים של מטופלים המפתחים עמידות זו, נמצאה מוטציה גנטית האחראית להופעת העמידות. לכן, הוכנסו כעת לשימוש תרופות ה"דור השני", שמתחילים להשתמש בהן לאחר הופעת אותה עמידות כנגד Gleevec. בשנת 2006 אישר ה-FDA שתי תרופות כאלה, sunitinib (שם מותג Sutent) ו-dasatinib (שם מותג Sprychel).

התרופה sunitinib פועלת אף היא ברמת נטרול האנזים טירוזין קינאזה, אך בעיקר האנזים שהוא חלק מהקולטן לשני גורמי גדילה שונים מאלה עליהם משפיע Gleevev. מדובר ב-PDGF ו-VEGF או platelet-derived growth factor ו-vascular endothelium growth factor, החיוניים להתפשטות תאי סרטן. הגישה העתידית לה מייחלים היא זו בה ניתן יהיה בבדיקה מעבדתית שגרתית לזהות האם המטופל אכן מכיל מוטציה שתגרום לו לפתח עמידות ל-Iressa ול-Tarceva, מה שעשוי לשנות את השיקולים של הרופא המטפל וחלק משיגרה של "רפואה אישית" התפורה על פי מידותיו של המטופל. נמשיך ונדון בהיבטים שונים של סרטן ריאות בקרב "לא-מעשנים" במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע