על סרטן הלבלב הנוירו-אנדוקריני: במה הוא שונה? חלק א`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
תוך חודש אחד בשלהי שנת 2011 נפטרו שני אישים שתרמו בחייהם רבות לאנושות. האחד, Steve Jobs אולי הידוע מבין השניים, הקוסם מ- Apple שהפך את העולם פתוח, זמין ומקושר יותר.
האחר, Ralph Steinman, האימונולוג מאוניברסיטת רוקפלר שזכה ממש עם מותו בפרס נובל לרפואה על תגליתו פורצת הדרך בתחום תורת החיסון של התאים הדנדריטים.
המקשר בין שני אישים אלה שהם נפטרו מסרטן הלבלב, אך אולי מה שמאפיין יותר את מחלתם הנחשבת בדרך כלל קצרת טווח, הוא ששניהם שרדו עם המחלה 7-8 שנים עד שנכנעו לה. אמנם כן, סרטן הלבלב הוא מסוגי הסרטן הקטלניים יותר, כאשר מתוך 44 אלף אמריקנים שיאובחנו עם סרטן זה בשנת 2012, פחות מ-3,000 ישרדו 5 שנים.
נתמקד לצורך העניין דווקא ב-Jobs, וסיפור מחלתו שהתגלה לעולם בהופעתו המתוקשרת בשנת 2005, בה גילה לקהל שומעיו שהוא אובחן עם סרטן הלבלב, ושעתידו אינו ארוך כפי שקיווה.
מחלת הסרטן של Jobs התגלתה ממש באקראי, כאשר הוא עבר הדמיית CT של הכליות דווקא, כיוון שהוא סבל שנים אחדות מאבני כליות. אך כיוון שבלוטת הלבלב אינה רחוקה מהכליה השמאלית, התגלה בה ממצא חשוד. אך מסתבר ש-Jobs לא סבל מסרטן הלבלב "הרגיל", אלא מסוג פחות שכיח הידוע כגידול נוירו-אנדוקריני, שאמנם מתרחש בלבלב אך בשני שליש מהמקרים גידול זה מקורו במקור מרוחק אחר בגוף.
נראה שאלה המאובחנים עם גידול נוירו-אנדוקריני פנקריאטי, יכולים לחיות חיים נורמאליים לחלוטין שנים אחדות, גם אם הגידול כבר שלח גרורות מעבר לגבולות בלוטת הלבלב.
מדי שנה מתגלים בארה"ב מספר אלפי מקרים כאלה, אלא שמספרם נמצא בקו עליה.
בישראל, בה מדי שנה מאובחנים כ-600 מקרים של סרטן הלבלב, כמעט 90% מהמקרים הם מהסוג הידוע כ-adenocarcinoma, שהוא סרטן של תאי הלבלב המפרישים (exocrine) את האנזימים ומיצי הלבלב. זהו סרטן אגרסיבי במיוחד ולכן גם תוחלת החיים של הלוקים בו בשלבים המתקדמים אינה עולה על 6 חודשים.
במיעוטם של המקרים, בערך ב-10% מהם, הגידול הסרטני מתפתח מתאי הלבלב האנדוקריניים, וכינויו PNET או Pancreatic Neuroendocrine Tumor, ואמנם בסוג זה של המחלה לקה Steve Jobs.
הסיבה לכך שסרטן הלבלב הוא כה מסוכן, נעוצה בעובדה שהלבלב ממוקם ומקושר להרבה מבנים אחרים, כאשר סעיפים של עורקים מרכזיים משרתים את הבלוטה.
"ראש" בלוטת הלבלב נוגע קלות במעי הדק, ומתועל להשתלב בצינור המרה המחבר את הכבד עם המעי הדק.
"גוף" בלוטת הלבלב ממוקם מול אבי העורקים, ואילו "זנב" בלוטת הלבלב נראה כאילו הוא פולש לטחול ולכליה השמאלית.
מבחינה תפקודית, בלוטת הלבלב ייחודית בהיותה בלוטה דו-תכליתית: הבלוטה מייצרת נוזלים מעכלים ואנזימים המופרשים למעי הדק, וגם מייצרת ומפרישה אינסולין והורמונים אחרים ישירות לדם.
אכן סרטן הלבלב נבחן באופן מסורתי בהקשר של התאים האקסוקריניים המייצרים את מיצי ואנזימי הלבלב המשמשים לעיכול מזון, לעומת הגידולים הנוירו-אנדוקריניים מקורם בתאי "האיים" או islet cells האחראיים להפרשת אינסולין ובהורמונים נוספים. אך גם חלוקה זו עלולה להשתנות כיוון שיש ראיות לכך ששני סוגי הגידולים מקורם בתאי גזע (stem cells).
בגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב ניתן למצוא גידולים אגרסיביים יותר, ולעומתם גידולים בעלי דרגת התמיינות גבוהה שהם איטיים יותר בהתקדמותם באופן בולט.
בדיקה היסטו-פתולוגית של ביופסיה הנלקחת מהרקמה ניתנת לצביעה לנוכחות חלבון הידוע כ-Ki67, המופיע בתאים מתחלקים, וככל שאחוז התאים המתחלקים הנקבע בצביעה זו נמוך יותר, הפרוגנוזה טובה יותר.
בעזרת צביעה זו מחלקים את הגידולים ל-3 קבוצות: G1– דרגה נמוכה של חלוקות בה החלבון Gi67 מופיע בפחות מ-2% מהתאים; G2-דרגת ביניים בה Gi67 מופיע ב-3 עד 20% מהתאים; G3– דרגת חלוקות גבוהה עם צביעה חיובית של Gi67 בלמעלה מ-20% מהתאים. בדיקת התפשטות הגידול לבלוטות לימפה או לאיברים מרוחקים היא חלק מהערכת שלב המחלה.
גידולי הלבלב יכולים בחלקם לשמור על היכולת להפריש הורמונים כמו אינסולין או גלוקגון, אם כי אין הבדל משמעותי מבחינת המראה הפתולוגי של גידולים מפרישי הורמונים וכאלה שאינם מפרישים. למעלה ממחצית גידולי הלבלב הנוירו-אנדוקריניים אינם מפרישים הורמונים, והם בדרך כלל אלימים יותר מגידולי הלבלב המפרישים, כאשר הישרדותם לתקופה העולה על 5 שנים היא בין 30-50 אחוז.
עישון, סוכרת ודלקת של הלבלב (פנקראטיטיס( נחשבים גורמי סיכון לצורת סרטן הלבלב השכיחה יותר, זו של התאים האקסוקריניים. לעומת זאת, מאום לא ידוע על גורמי הסיכון האפשריים לסוג הגידול האנדוקריני של הלבלב, אם כי יש סבירות שגם כאן יש נטייה גנטית, ובעיקר חושדים במוטציה בגן המקודד לחלבון מדכא סרטן הקרוי menin.
בכל מקרה נראה שהעדות למעורבות גנטית בגידולים אנדוקריניים אלה אינה רלוונטית אלא ל-5% מהמקרים, וכן לא ברורה הסיבה למספר ההולך וגדל של גידולים נוירואנדוקריניים.
ייתכן שהסיבה לכך נעוצה בכך שבעבר לא נהגו לבצע ביופסיות של בלוטת הלבלב באותו היקף בו מבצעים ביופסיות אלה כיום, לכן ייתכן שבעבר הוחמצו אבחונים של גידולים מסוג זה, אשר נחשבו בשוגג לגידולים אקסוקריניים.
בנוסף, כפי שהתגלה באקראי הגידול הנוירו-אנדוקריני של Jobs, על יחי סריקת CT של הכליות, יש כיום מספר עולה של גילויי גידולים סרטניים (לאו דווקא של הלבלב) בעזרת סריקות הדמיה משופרות ברזולוציה גבוהה, וזו כנראה סיבה נוספת למספר ההולך וגדל שלגידולים אלה המאובחנים בלבלב. וכמובן, האפשרות שלא נשללה שאמנם יש סיבה אמיתית אם כי לא מובנת שתחלואה מסוימת זו כן הולכת ומתעצמת בשנים האחרונות.
גידול נוירו-אנדוקריני של הלבלב ניתן להסרה כירורגית, שכן בדרך כלל חלק ניכר מהבלוטה אינו מורחק בניתוח וכך תפקוד הבלוטה נשמר בהיבט של הפרשת אנזימים והורמונים.
גידול גדול עלול לרמז על כל שהסרטן כבר התפשט אל מחוץ לבלוטה, אם כי לא בהכרח. על פי הנתונים הכירורגיים המתפרסמים, גם כאשר הורחקו גידולים בגודל של 10 ס"מ, כאשר לא היו גרורות של גידולים אלה, המנותחים יצאו נשכרים ושרדו יפה את הניתוח. כאשר לעומת זאת מסתבר שהגרורות כבר חרגו מבלוטת הלבלב, לא מומלץ כבר לבצע ניתוח להרחקת השאת המקומית, שכן ניתוח זה לא יסייע לעצור את המהלך הגרורתי.
בין 10% ל-30% מבין הגידולים הנוירואנדוקריניים של הלבלב מתבטאים בהפרשה מוגברת של אינסולין, או לפעמים של הורמונים אחרים כמו גלוקגון או גסטרין, כל זאת בתלות כמובן של אילו תאי islet בבלוטה נגועים בסרטן.
לעתים רמות נמוכות מהרגיל של סוכר בדם, יכולות להחשיד גידול המפריש עודף אינסולין, בה במידה שהופעת כיבי קיבה עלולה להתפרש כהפרש יתר של ההורמון גסטרין המעודד פעילות הקיבה.
על פי אותה מטבע, לעתים רמות מוגברות במיוחד של סוכר אינן נובעות דווקא מחסר של אינסולין אלא מעודף של גלוקגון, מה שעלול לנבוע מתרחיש של גידול מסוג גלוקגונומה. בעבר רוב הפטירות במקרים של גידולים נוירו-אנדוקריניים התרחשו ממצבים אלה של הפרשה עודפת של ההורמונים האמורים, ולא מהגידול הסרטני עצמו.
גישה טיפולית נוספת היא על ידי תכשירים שהם אנלוגים של סומטוסטטין שהוא הורמון פפטידי הנקשר לקולטנים על פני תאים נוירואנדוקריניים, וידוע גם בגין היותו מדכא הפרשה של הורמונים של מערכת העיכול כגון גסטרין ו- VIP או vasoactive intestinal peptide .
סומטוסטטין מפחית את קצב התרוקנות הקיבה, מדכא הפרשה של הורמונים מהלבלב, מעכב הפרשת אינסולין כאשר סומטוסטטין מופרש מתאי דלתא של הלבלב, מעכב שחרור גלוקגון ומדכא את פעילות ההפרשה האקסוקרינית של בלוטה זו.
כמשתמע מתכונות אלה טיפול באנלוגים סינטטיים של סומטוסטטין מפחית את התסמינים שהם פועל יוצא של הפרשת ההורמונים בגידולים המפרישים אותם.
מחקרים אחדים הראו שאנלוגים אלה מאטים את שגשוג תאי הגידול כנראה על ידי השריית אפופטוזיס בתאים אלה, או על ידי עיכוב גדילת כלי דם המזינים את תאי הגידול (אנגיוגנזה), וכן על ידי עיכוב גורמי גדילה.
בשנת 2009 התפרסמו תוצאות מחקר PROMID, שבחן את השפעת הטיפול באנלוג של סומטטוסטטין הידוע כ- octreotide, על מהלך המחלה וההישרדות של מטופלים עם גידולים נוירו-אנדוקריניים גרורתיים בדרגת התמיינות גבוהה שמקורם בדרכי העיכול, בהשוואה לטיפול בפלצבו.
אם כי הטיפול ב-octreotide לה הקטין את הגידולים, הוארך מאוד הזמן שנדרש להתקדמות הגידול, מ-6 חודשים במטופלי פלצבו ל-14.3 חודשים במטופלי octreotide.
כמו כן הושגה ב-67% ממטוםפלי octreotide התייצבות המחלה,כאשר מצב זה הושג רק ב-37% ממטופלי פלצבו. מחקר מכונן זה גרם לכך שטיפול באנלוגים של סומטוסטטין לטיפול שגרתי במטופלים עם גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב כטיפול הקו הראשון.
האנלוג octreotide (שם מותג Sandostatin) מיוצר על ידי Novartis, מורכב מ-8 חומצות אמינו, ומחקה מבחינה פרמאקולוגית את הפעילות של סומטוסטטין הטבעי. יחד עם זאת הוא מעכב טוב יותר של הורמון הגדילה, של גלוקגון ושל אינסולין, ויש לו זמן מחצית חיים ארוך הרבה יותר מסומטוסטטין (90 דקות לעומת 2-3 דקות).
כיון שאנלוג זה נספג גרוע במעי, הוא ניתן על ידי הזרקה תת-עורית, או תוך-שרירית וכן על ידי עירוי לווריד.
(acromegaly) או במקרה של תסמונת קרצינואיד, ואף הוא מהווה אנלוג בעל משך פעילות ממושך של סומטוסטטין. תכשיר זה מיוצר על ידי Ipsen תחת שם המותג Somatuline, ואושר לשימוש על ידי ה-FDA באוגוסט 2007.
כיוון שאנלוגים של סומטוסטטין נקשרים לתאי הגידול, הוחלט לנצלם על ידי שיגור איזוטופים רדיואקטיביים אל הגידול. ראשית יש לקבוע אם למטופל אכן יש גידולים קולטי סומטוסטטין, והדבר מתבצע על ידי מבדק הידוע כ-,Ga 86-DOTA-NOC PET/CT ובמטופלים מתאימים מזריקים לחולה octreotide אליו מחובר האיזוטופ הרדיואקטיביitrium 90 או 177 lutecium.
במאות מטופלים שתועדו עד כה, התגלתה נסיגה בולטת של הגידול בערך בשליש מהמטופלים, ואילו במחציתם מהלך המחלה התייצב.
נמשיך ונדון בנושאים של גידולים נוירו-אנדוקריניים של הלבלב במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
