על סקר היילודים המורחב: המידע שרופא המשפחה, ורופאי הילדים והפגייה צריכים להפנים, חלק א`.

פרופ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

השמחה בהולדת תינוק שהיא נחלת הרוב המכריע
של הורים צעירים, עלולה לעתים יחסית נדירות להתחלף בתחושות חרדה ואכזבה, כאשר כבר
בלידה או במהלך ימים מעטים אחריה מתברר להם שלא לתינוק הזה ייחלו.

אכן מספר המומים והמפגעים המוּלָדים אינו
קטן כלל ועיקר אם כי שכיחותם קטנה ביותר: לעתים מקרה אחד למספר אלפי לידות-חי,
ובמספר מפגעים השכיחות מגיעה כדי מקרה אחד למספר עשרות אלפי לידות-חי, ויש אף
מפגעים המתרחשים אחד למאה אלף לידות-חי ואף למעלה מזה.
בחלק מהמומים האנטומיים או הפיזיולוגיים המולדים קצרה ידנו להושיע, והם ימשיכו
במהלכם ההרסני עד לפגיעה הבלתי הפיכה הכרוכה בתחלואות קשות ואפילו גרימת מוות בגיל
צעיר ביותר.
אך במספר עשרות של מפגעים ניתן להקדים רפואה למכה אם אנו מצליחים לגלותם ממש בלידת
התינוק, ולנקוט באמצעים תרופתיים או דיאטתיים למניעת הנזק הצפוי, שעלול להיות בלתי
הפיך, ולאפשר בכך חיים תקינים בחלק ניכר מהמפגעים הללו.

נהוג לייחס לרופא האמריקני Guthrie את היישום המקורי של גילוי מחלה מטבולית
בלידה והטיפול  הדיאטתי למניעת פגיעה
נירולוגית ופיגור שכלי הנובע ממנה.
Guthrie
נכנס לתמונה בשנות ה-50 של המאה הקודמת כחוקר של פניל-קטונוריה (או PKU), מחלה שבתו לקתה בה והתבררה לו בדיעבד רק
בהיותה בת 8 שנים עם פיגור שכלי.
בקצרה, במחלה זו חסר אנזימטי ימנע הפיכת חומצת האמינו פניל-אלנין לטירוזין, וכאשר
מצטברות רמות גבוהות של פניל-אלנין בדם ובמוח נגרמת הפגיעה המוחית האנושה
ובעקבותיה הפיגור השכלי. אם מום זה מתגלה בלידה במבחן מעבדה פשוט ניתן לעבור מיד
לדיאטה דלה בפניל אלנין, למנוע הצטברות חומצת אמינו זו ולאפשר לילדים המאובחנים עם
PKU שגשוג ותפקוד מוחי תקין.

בשנת 1964 היו אלה פרופ' אריה שיינברג
ופרופ' ברנרד כהן בתל השומר שיזמו והחלו לבצע את בדיקת Guthrie לכל התינוקות שנולדו בישראל, השכיחות של PKU נקבעה כ-1 לכל 10,000 לידות-חי
באוכלוסייה היהודית הספרדית וכן בתינוקות להורים מעדות המזרח באסיה, במזרח התיכון
ובצפון אפריקה. מעולם לא נתגלה תינוק לשני הורים אשכנזים הלוקה במפגע זה.
בקרב האוכלוסייה הערבית שיעור מקרי PKU
היה כפול, מקרה אחד לכל 5,000 תינוקות, וזאת כתוצאה מנישואי הקרבה בקרב
המוסלמים. התחלת הדיאטה המיוחדת הביאה להתפתחות תקינה של מאובחני PKU שמספרם הכולל בלמעלה מ-50 שנות סקר המחלה
עבר את סף 400 המקרים.

כ-10 שנים לאחר תחילת בדיקות סקר היילודים
לגילוי PKU, החלה בתל-השומר ביוזמתו
של אנדוקרינולוג הילדים פרופ' יוסף זק, בדיקת היילודים למפגע של תת-תריסיות,
שמופיעה ב-1 לכל 5,000 לידות-חי, וזיהויה המוקדם תוך טיפול בהורמוני בלוטת התריס
עשויה אף היא למנוע פיגור שכלי ומחדלים אחרים.
אך בשנת 2008 חל המפנה הגדול, כאשר הוחלט שכל 180,000 התינוקות הנולדים מדי שנה
בישראל, יעברו סקירה מורחבת של 11 מחלות מולדות שגילוין בסקר יילודים והטיפול
המתאים ימנע תחלואה עתידית חמורה.
גישה זו של הרחבת היקף סקר היילודים באה ביוזמתו של רופא הילדים המפורסם מבוסטון, Harvey Levy, שקידם במרץ אופייני לו את הנושא, ואכן כיום
4-5 מיליוני תינוקות הנולדים בארה"ב בשנה עוברים עם לידתם את סקר היילודים
המורחב (Kemper וחב' ב-Genetic Medicine משנת 2014).
למרות שהמחלות המתגלות נדירות כשלעצמן, ההצטברות של כולן מביאה את ההתרחשות שלהן
ל-1 לכל 1,000-400 לידות מדי שנה, או כ-6,500 תינוקות שסקר היילודים בארה"ב
מושיע מדי שנה.

בשנת 2015 הוקמה בארה"ב ועדה מייעצת
בדבר מחלות מולדות שגילוין בלידה חיוני למניעת תחלואה קשה, וועדה זו החליטה על
פאנל בדיקות סקר הסורקות נכון להיום 34 תחלואות מפתח שונות, ועוד 26 מפגעים
משניים. המבנה של 51 מדינות "עצמאיות" בארה"ב שכל אחת מהן מוסמכת
לקבוע את מדיניות הבריאות שלה, גרמה לכך שלא בכל המדינות שם, סקר המנהלים כולל את
כל התחלואות שניתן לגלותן בלידה, ולטפל בהן בהתאם. 
גם שיטת ביטוחי הבריאות הנהוגים בארה"ב אינם תמיד ידידותית באישור בדיקות סקר
אלו, שעלותן הממוצעת לתינוק מסתכמת ב-76 דולר (Therrell וחב' ב-Seminars in Perinatology משנת 2015).

טכנולוגיית סקר היילודים עברה מהפכה של ממש
מאז הבדיקה הביוכימית-בקטריולוגית לגילוי ,PKU או בדיקת RIA הרדיואקטיבית לגילוי תת-תריסיות מלפני מחצית
מאה השנים, כאשר כיום משתמשים בשיטת MS/MS או tandem mass spectrometry, המאפשרת סריקה של מפגעים
רבים תוך שימוש בטיפת דם אחת המיובשת על נייר סופג. שיטות מעבדה נוספות כגון
אלקטרופורזה, מדידה אנזימטית ובדיקה מולקולארית הידועה כ-real-time polymerase chain reaction, יכולות להתבצע תוך ניצול
אותה טיפת דם, הנלקחת מכף רגלו של היילוד 36-48 שעות מלידתו, כאשר התשובות לבדיקות
אלו מתקבלות תוך 24 שעות. כאשר בדגימה מסוימת מתגלה אי-סדירות, נהוג לזמן את הורי
התינוק, ולבקשם לקבל דגימת דם חוזרת לאישוש הממצא, תוך הדרכה והסבר על משמעות
התוצאה החריגה (Salem וחב' ב-Journal of Child Health Care משנת 2012, תוך שמדגישים
בפניהם את האפשרות המרגיעה של תוצאה שהיא false positive (Hewlett ו-Waisbren ב-Journal of Inherited Metabolic Diseases  משנת 2006).

הבדיקות העיקריות הנכללות בסקר היילודים
המורחב המומלץ, שייכות ל-3 קטגוריות של מפגעים:

מפגעים מטבוליים:
מפגעים של חומצות אמינו או של מעגל ה-urea,
או של אי-סדירות של חומצות אורגניות יכולות להתגלות בשיטת MS/MS. למרות הרגישות והספציפיות הגבוהות של בדיקת
הסריקה ב-MS/MS, השכיחות הנמוכה של
המחלות הנסקרות עלולה להביא למספר מוגבר של תוצאות חיוביות-כזובות.
רוב בדיקות הסקר עבור מפגעים מטבוליים מתקבלות נורמאליות, כאשר התוצאה השנייה
בשכיחותה המתקבלת בבדיקת סקר זו, היא תוצאה גבולית המשקפת ערך הנמצא מעל סף טווח
הנורמה העליון, אך נמוכה יותר מסף הנורמה התחתון המשקף אי-סדירות הנדרשת לאבחון של
מחלה אמיתית.
במקרים רבים, ביצוע חוזר של הבדיקה ייתן תוצאה תקינה בתחום הנורמה, ויש כמובן
להודיע ללא דיחוי להורים המודאגים שאין סיבה לדאגתם (Lipstein
מטבוליים, המוגלובינופתיות, ומפגעים מגוונים כגון איבוד שמיעה מולד
(Rose ו-Dolan ב-Genetic Medicine משנת 2009).
קביעת סף עליון של תחום הנורמה, משמשת למניעה של החמצות בזיהוי מפגעים מטבוליים
מולדים, שעדיין לא התגלו במלוא עוצמתם כיוון שהתינוק לא נחשף עדיין לכמויות גדולות
דיין למטבוליטים הטוקסיים הנוצרים אצלו בגין חסר אנזימטי או אחר.

תוצאות חיוביות החוזרות על עצמן בבדיקת
הסקר מחייבות התייחסות דחופה.
לעתים, תוצאה בלתי נורמאלית באופן בולט מחייבת התערבות מידית, כולל אשפוז, או
בחינת התינוק על ידי מומחה למחלות מטבוליות או גנטיקאי קליני.
מפגעים של חומצות אמינו מטופלים בדיאטה דלת חלבונים, כאשר כיום ניתן להשיג פורמולות
לתינוקות, המספקות את רמת החלבון הנדרשת להתפתחות תקינה של התינוק, אך לא מכילה את
אותה חומצת אמינו המצטברת אצלו באופן מוגזם בגלל פגם במטבוליזם שלה. להלן חומצות
האמינו שהצטברותן הניכרת גורמת למפגע (מה שמכונה (Amino-aciduria:

Argininosuccinic acidura:
הפגיעה בכבד ובמערכת העצבים המרכזית (CNS);
מתבטאת ברמת אמוניה גבוהה בדם, בישנוניות ופרכוסים, ובכשל שגשוגי. ההתפתחות איטית,
חסכים מוטוריים, בעיות התנהגות, מגבלות אינטלקטואליות.

Citrullinemia type 1:
הפגיעה ב-CNS; מתבטאת ברמת אמוניה מוגברת בדם, בישנוניות ופרכוסים
ובכשל שגשוגי. ההתפתחות איטית, חסכים מוטוריים.

Phenylketonuria:
הפגיעה ב-CNS; מתבטאת בהיפר-אקטיביות ופרכוסים; זמן תגובה
איטי, דיכאון, אוטיזם, חסכים תפקודיים חסכים אינטלקטואליים והתפתחותיים.

הומוציסטינוריה:
הפגיעה בשלד ובעיניים; מתבטאת בקרישיות-יתר,
בסטיית העדשה, במבנה גוף מרפאנואידי רזה גבוה וכפוף (Marfan-like stature). פגיעה פסיכיאטרית, חסכים אינטלקטואליים
והתפתחותיים.

MSUD או Maple Syrup Urine Disease:
הפגיעה ב-CNS; מתבטאת הקטו-אצידוזיס, ישנוניות, קשיי
אכילה, כשל שגשוגי ולעתים אך לתרדמת. חסכים אינטלקטואלים והתפתחותיים,
היפר-אקטיביות.

טירוזינמיה type 1:
הפגיעה בכבד; מתבטאת במחלת כבד ובשחמת כבד,
והמפגע הבולט הוא של חסכים מוטוריים.        

למרות הטיפולים, הילדים עם הלקויות השונות
עלולים לפתח יכולת פגומה בלימודים, הפרעת קשב וריכוז (ADHD), ובעיות אמוציונאליות.
מפגעים של מעגל ה-urea היוו תוספות מאוחרות
לבדיקות סקר היילודים, הדורשים תגובה מהירה. מפגעים אלה עלולים להתבטא בחסכים
קוגניטיביים חמורים, אך בעיקר במחלה חריפה ובמוות, ולכן תינוקות אלה חייבים להיות
מופנים בדחיפות ליחידה מטבולית במרכז רפואי מוכר.
תינוקות עם מפגעים מטבוליים עלולים להפגין תסמינים נירו-התנהגותיים, כולל
ישנוניות, מגבלות אכילה, והקאות.

מפגעים של חמצון חומצות שומן (fatty acid oxidation), כרוכות בפגיעה ב-CNS, במערכת הקרדיו-וסקולארית, ובאנומליות
קליניות אחרות, כמו גם בפגיעה בהתפתחות האינטלקטואלית (Waisbren
וחב' ב-Developmental Disability Research Reviews משנת 2013). הטיפול במפגעים אלה כרוך באופן
כללי בהימנעות מצום.
רוב התינוקות ללא אפיזודות מטבוליות מפתחים יכולות קוגניטיביות נורמאליות. המפגע
השכיח ביותר בקבוצת הפגמים של חמצון חומצות שומניות, הוא החסר באנזים medium-chain acyl-CoA dehydrogenase, שעלול אף לגרום לאירוע
של מוות פתאומי בגלל משבר מטבולי חריף (Wilcken
וחב' ב-Lancet
משנת 2007). מפגע זה הוא כמעט א-סימפטומטי לחלוטין, עד שהילד מגיע לשלב של מחלה
חריפה לאחר צום.

להלן מפגעים הנובעים מפגם של חמצון
חומצות-שומן:
פגם בספיגה או בטרנספורט של קרניטין:
הפגיעה מופיעה ב-CNS ובמערכת הקרדיו-וסקולארית; המפגע מתבטא
ברמות נמוכות של קרניטין בדם, ישנוניות, לעתים פגיעה לבבית, היפוטוניה וכבד מוגדל
(hepatomegaly); ללא טיפול מוצאים עיכוב
התפתחותי, חסכים מוטוריים וחולשת שרירים.

חסר של long-chain acyl-CoA dehydrogenase:
הפגיעה מופיעה ב-CNS, בעיניים, ובמערכת הקרדיו-וסקולארית; יש
תוצאות של היפו-גליקמיה, חמצת של חומצת חלב (lactic acidosis), רמה מוגברת של האנזים Creatine kinase, רמת מוגברת של אנזימי כבד (טרנסאמינאזות),
וכשל שגשוגי; מוצאים פיגור התפתחותי, חסכים מוטוריים, יש פוטנציאל של התפתחות
אינטלקטואלית לקויה, וקיימת גם ראייה מוחלשת. 

חסר של medium-chain acyl-CoA dehydrogenase:
הפגיעה מופיעה ב-CNS; בבדיקות מוצאים היפו-גליקמיה, חמצת
מטבולית, רמת אמוניה מוגברת, הקאות, נטייה לישנוניות, כבד מוגדל; מוצאים עיכוב
התפתחותי, חסכים מוטוריים, ויש פוטנציאל של התפתחות אינטלקטואלית לקויה.

חסר של trifunctional protein (הידוע גם כ-CAD protein, המבטא ראשי תיבות של שלושה אנזימים:
carbamoyl-phosphate synthetase 2,aspartate transcarbamylase  ו-
dihydroorotase,
המהווים ביחד מערכת תלת אנזימטית תלת-תפקודית הקשורה לשלושת השלבים הראשונים של
ביוסינתזה של פירימידין. הפגיעה היא במערכת הריאתית והקרדיו-וסקולארית; בבדיקות
מוצאים היפוגליקמיה, חמצת לקטית, רמה מוגברת של creatine kinase, רמה מוגברת של טרנסאמינאזות בכבד, וכשל
שגשוגי; מוצאים עיכוב התפתחותי, היפוטוניה ופגיעה בתגובות רפלקסים.

חסר של very long chain acyl-CoA dehydrogenase:
הפגיעה היא ב-CNS
  ובמערכת  הקרדיו-וסקולארית; בבדיקות מוצאים היפו-גליקמיה
היפוקטוטית, הפרעות בקצב הלב, ישנוניות, כשל שגשוגי, קרדיו-מיופתיה  וכבד מוגדל; מוצאים עיכוב התפתחותי, חסכים
מוטוריים ופוטנציאל  של התפתחות
אינטלקטואלית לקויה.

מפגעים של חומצות אורגניות מייצגים בעיקר
מצבים בהם מתרחשות אפיזודות של חמצת בגיל מאוד צעיר. הפגיעות הן בעיקר ב-CNS, בעיכוב התפתחותי שעלול להופיע למרות הטיפול
בדיאטות מיוחדות, בתוספים או בתרופות. להלן רשימת המפגעים בחומצות אורגניות:

Propionic academia:
הפגיעה היא ב-CNS; מוצאים בבדיקות חמצת ורמת אמוניה מוגברת;
המפגע מתבטא בעיכוב התפתחותי, בתקלות בהתפתחות האינטלקטואלית, ובפגמים בדיבור.

Isovaleric academia:
הפגיעה היא ב-CNS; מוצאים קטואצידוזיס, רמת אמוניה מוגברת, היפוגליקמיה,
רמת גופי קטו גבוהה בשתן, ריח זיעה מהרגליים, הקאות והתייבשות, כשל שגשוגי; המפגע
מתבטא בעיכוב התפתחותי, חסכים מוטוריים, התפתחות אינטלקטואלית לקויה.

חסר באנזים β-ketothiolase:
הפגיעה היא ב-CNS; המפגע מתבטא באפיזודות של היפוגליקמיה;
חמצת, היפר-אמונמיה, קטונמיה, וישנוניות; מוצאים חסכים מוטוריים, והתפתחות אינטלקטואלית
לקויה.

Glutaric academia Type 1:
הפגיעה ב-CNS; מוצאים קטו-אצידוזיס מטבולית וכשל שגשוגי;
הפגיעה מתבטאת בחסכים מוטוריים, בדיסטוניה חמורה (הפרעת תנועה, הפוגעת בפעילות
השרירים. בדיסטוניה מופיעות התכווצויות חזקות וממושכות של השרירים, המשפיעות על
פעולתם ועל יכולת התפקוד שלהם), וב-athetosis
(קושי בשליטה על התנועתיות). הכושר הקוגניטיבי לרוב ללא פגיעה.

חסר ב-holocarboxylase synthetase או HLCS:
אנזים זה חיוני לניצול יעיל של ביוטין,
ויטמין מקבוצת B המופיע בכבד, חלמון ביצים
ובחלב. ברקמות גוף רבות האנזים HLCS
משפעל אנזימים ספציפיים הידועים כ-
biotin-dependent carboxylasesעל ידי קשירת ביוטין לאנזימים אלה, הכרוכים בתפקודים תאיים רבים, כולל
פירוק חלבונים, שומנים ופחמימות.
חסר אנזים זה פוגע בריאות ובעור; הפגיעה מתבטאת בחמצת, בהיפר-אמונמיה, בקֶטוֹנֶמיָה,
בהיפוגליקמיה אפיזודית ובישנוניות; מוצאים במפגעים אלה פיגור התפתחותי, היפוטוניה
ופרכוסים.

3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria:
הפגיעה היא ב-CNS; מוצאים היפו-גליקמיה; ביטוי הפגיעה בפיגור
התפתחותי והיפוטוניה.

חסר באנזים3-methylcrotonyl CoA carboxylase :
הפגיעה ב-CNS; מוצאים היפוגליקמיה אפיזודית וישנוניות;
הפגיעה בפיגור התפתחותי, היפוטוניה, אם כי לרוב א-תסמינית.

Methylmalonic aciduria:
הפגיעה ב-CNS; הממצאים הם קטו-אצידוזיס, היפר-אמונמיה,
קטונוריה, היפוגליקמיה, הקאות והתייבשות, כשל שגשוגי; מוצאים דיבור פגום, פיגור
התפתחותי, פגיעה התפתחותית כמו גם פגיעה בהתפתחות האינטלקטואלית.

Methylmalonic acidemia או methylmalonyl-CoA mutase:
הפגיעה ב-CNS; מוצאים חמצת והיפר-אמונמיה; ביטוי המפגע
בעיכוב התפתחותי, פגיעה בהתפתחות אינטלקטואלית, פגיעה בתנועה.

נמשיך ונדון בנושא סקר היילודים המורחב
במאמר ההמשך.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.