על סקר היילודים המורחב: המידע שרופא המשפחה, ורופאי הילדים והפגייה צריכים להפנים, חלק ב`.

פרופ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

הֶמוגלובינופתיות:
מפגעים במבנה מולקולת המוגלובין אינם בלתי-שכיחים, עם דרגות חומרה הנעות בין אנמיה
קלה לנזק חמור לאיברים שונים. מפגעים אלה יכולים להיות התוצאה של אנומליה
מבנית במולקולת המוגלובין, כמו במקרה של אנמיה חרמשית (sickle cell anemia), שהיא המפגע המולד השכיח ביותר הנכלל בסקר
היילודים.
הביטוי הקליני של המוגלובינופתיות יכול להיגרם גם על ידי ייצור לא מתאים של מולקולות
אלה כתוצאה מ-α-תלסמיה.
עלולות להופיע בכל קבוצה אתנית, אם כי הן שכיחות יותר במספר קבוצות.
הטיפול כולל תמיכה במצבים של אנמיה עיקשת, כגון עירויי-דם, טיפול בכאב,
אנטיביוטיקה פרופילקטית חיסונים, ובדקות רפואיות תכופות להערכת הנזק שנגרם לאיברי
קצה.

א)   Sickle cell-β thalassemia, היא מחלת דם מורשת
שיכולה להתבטא בדרגות חומרה שונות. מחלה זו נגרמת על ידי הורשה של אלל פגם אחד של
אנמיה חרמשית מהורה אחד, והורשה של אלל פגום של β-תלסמיה מההורה השני.
האלל החרמשי נושא תמיד את אותה מוטציה בגן המקודד לבתא-גלובין, כאשר valine משחלף את glutamic acid בעמדה 6. לעומת זאת האללים של β-תלסמיה
יכולים להיווצר על ידי מוטציות שונות רבות, כולל מוטציות של שמט (deletion) ומוטציות נקודתיות.

ב)  Hemoglobin SC disease – היא המחלה השנייה
בשכיחותה של מחלת התא החרמשי. היא מתרחשת כאשר הפרט הלוקה בה מקבל מאחד
ההורים את הגן Hb C, ומההורה האחר את הגן Hb S, פרטים עם Hb SC הם בעלי תסמינים הדומים לאלה המופיעים
בפרטים עם Hb SS. יחד עם זאת האנמיה פחות
חמורה.

ג)  Hemoglobin SS disease או אנמיה חרמשית. 

בשלושת המפגעים של המוגלובין המערכות
הפגועות הן ה-CNS, ה-heme, הכליות והריאות; התסמינים האופייניים הם
אנמיה, זיהומים וכאבים; ההשפעה על ההתפתחות העצבית משתנה, ובעיר בולט הסיכון
לאירועים מוחיים (CVA).

מפגעים נוספים:

בסקר היילודים המורחב נכללים מספר מפגעים
אנדוקריניים ואחרים.

א) Cystic fibrosis היא המחלה השנייה מבחינת שכיחותה בין המחלות
הגנטיות מקצרות החיים בארה"ב, שמופיעה ב-1 מכל 2,500 תינוקות לבנים. אכן סקר
היילודים מעריך את התפקודים הפגומים בחלבון  CFTR או Cystic Fibrosis Transmembrane  conductance Regulator, שכשלונו מפריע להעברת יונים,
במיוחד כלור ונתרן (מלח) דרך תאי אפיתל. 
עקב הפרשה דלה של כלור ונתרן מצינוריות הגוף נפגמת  ספיחת נוזלים,
שגורמת  להפרשות הנעשות צמיגות וגורמות לחסימות במערכות בגוף כדרכי
הנשימה, דרכי המרה, בלבלב ובמערכת הרבייה הזכרית. בבלוטות הזיעה והרוק יש הפרשה
מוגברת של מלח, הגורמת לזיעה מלוחה.
קיימת סכנה לאיבוד מוגבר של נוזלים ומלחים עד מצב של התייבשות. שתי הרקמות הפגיעות
ביותר ב-CF הן הריאות ובלוטת הלבלב.
התבטאות CF היא בכשל שגשוגי, ואי
ספיקה לבלבית.

ב) מפגע אחר הניתן לגילוי בסקר היילודים
המורחב הוא חסר באנזים biotinidase. בּיוטין, הידוע גם
כוויטמין H וכן כוויטמין B7, הוא ויטמין מסיס-מים חשוב, המסייע
במטבוליזם של שומנים, פחמימות וחלבונים. גופנו אינו יכול לייצר בּיוטין שהוא נגזר
של imidazole ורוב אספקתו מגיעה
מהמזון, אם כי כמות מסוימת יכולה להתקבל מחיידקי המעי.
חסר בּיוטין עלול להתבטא בהפרעות התנהגותיות, בחסר קואורדינציה, בקשיים בלמידה
ובפרכוסים. בניגוד לרוב הוויטמינים הקשורים לאנזימים בקשר לא-קו-וָלנטי, בּיוטין
קשור לאנזימים להם הוא משמש קו-פקטור בקשר קו-ולנטי, ואינו יכול להשתחרר בקלות
מתאחיזה זו, ולשם כך הוא זקוק לפעולת האנזים ביוטינידאז.
אנזים זה חיוני אם כך בשחרור בּיוטין מתאחיזתו במזון, בכך שהוא מאפשר לגוף למחזר את
האנזים בצורתו החופשית לפעולתו. בּיוטינידאז משחרר את הוויטמין מתאחיזתו ב-4 אנזימים
ממשפחת carboxylase, החיוניים במטבוליזם של 3
אבות המזון, כגון הסינתזה של חומצות שומן, קטבוליזם של חומצות אמינו
וגלוקונאוגנזה.
ארבעת הקרבוקסילאזות הן: pyruvate carboxylase, propionyl-CoA carboxylase,
β-methylcrotonyl-CoA carboxylase
ו-acetyl-CoA carboxylase. 

בּוטין קשור לקרבוקסילאזות דרך חומצת האמינו
ליזין, ליצירת קומפלקס הידוע כ-biocytin.
בּיוטינידאז משחרר את מולקולת בּיוטין מ-biocytin, והופכת אותו זמין לאנזימים אחרים. באותה
מידה בּיוטין קשור גם לפפטידים, וגם מהם הוא משתחרר בעזרת בּיוטינידאז. יש ראיות לכך
שבּיוטין חיוני גם לאיתותים תאיים ולביטוי של גנים, כאשר למעלה מ-2,000 גנים באדם
תלויים בבּיוטין כדי לבוא לביטוי.
דוגמה לתהליך חיוני כה, הוא הוויסות של גורם השעתוק NF-κB, וכן ההשפעה של בּיוטין על מבנה הכרומאטין
הנובעת מהשפעתו המודולאטורית של בּיוטין על היסטונים, מאבני הבניין של כרומאטין.
אלה הסובלים מחסר בּוטינידאזה, אמורים להיות מטופלים על בסיס יומי עם בּיוטין.
המחלה פוגעת ב-CNS ומתבטאת באיזודות של
היפו-גליקמיה וישנוניות; הפגיעות לטווח ארוך הן פגיעה בהתפתחות האינטלקטואלית,
איבוד שמיעה, פרכוסים והיפוטוניה.

ג) Congenital adrenal hyperplasia או CAH: הצורה השכיחה ביותר של מפגע זה היא זו
הנגרמת על ידי חסר של האנזים 21- hydroxylase,
מה שמביא ליצירה לקויה של קורטיזול בבלוטת האדרנל. CAH על רקע חסר האנזים 21-hydroxylase, מהווה למעלה מ-95% מכלל המקרים של CAH. חוסר אנזים זה מתבטא כבר בינקות בגין
חוסר של GovXContentSection

הורמונים מטבוליים חשובים ועודף של
הורמוני מין זכרים. מרבית הבנות החולות נולדות עם שינויים באיבר המין (עד למראה
זכרי מלא).
ללא טיפול מתאים עלולים להתפתח מצבים בריאותיים חמורים ואף פטאליים. המחלה
מופיעה בכל האוכלוסייה ובקרב יהודים היא כנראה היא שכיחה יותר ביהודי
צפון אפריקה. המחלה אוטוזומאלית רצסיבית, כלומר הסיכון לילד חולה כאשר שני
הוריו נשאים של הגן הבלתי תקין. בקרב מבוגרים, CAH שכיח יותר בקרב יהודים אשכנזיים. בצורת מחלה
זו מדובר בחסר חלקי של האנזים, מה שמאפשר חיים תקינים.

הביטוי העיקרי למחלה הוא בנשים
שמתבטא בעודף של הורמוני מין גבריים משניים. לרוב לנשים אלו שעירות יתר ו/ או
בעיות פוריות. CAH פוגע בעיקר בבלוטת
האדרנל, במערכת העיכול, באברי המין, וב-CNS.

התסמינים כוללים בעיות אכילה, הקאות, התייבשות, היפונתרמיה. יש עיכוב בהתפתחות
האינטלקטואלית, בכושר הלמידה, קיימות הפריות פסיכוסקסואליות, וחיצונית מדובר בקומה
נמוכה. 

ד) תת-תריסיות ראשונית מולדת (Primary congenital hypothyroidism:
האיברים הנפגעים בלוטת התריס, השרירים ומערכת העיכול; זהו מצב העלול לגרום לחסרים
שכליים, לרזון, היפוטוניה ופיגור התפתחותי. שכיחותה של תת-תריסיות
מולדת נעה בין  של 1:3000 עד 1:4000, ולרוב מדובר בהפרעה בודדת, אשר
אינה כרוכה במומים מולדים נוספים. בלוטת התריס מתחילה את התפתחותה בעוברו וכבר
בתום הרבע הראשון להיריון הבלוטה העוברית קולטת יוד לייצור ההורמונים T3 ו-T4
(טירוקסין). לאחר 12 שבועות מתחילת ההיריון, מתחיל להיווצר החלבון thyroglobulin וההורמון טירוקסין. במקביל, מתחילה בלוטת
יותרת המוח (היפופיזה) להפריש את ההורמון TSH,
אם כי בשלב עוברי זה TSH עדיין אינו משפיע על
התירואיד ליצירת הורמוניו.

החל מהשבוע ה-20 להיריון נוצר טירוקסין
ביעילות, ובשלב זה מתחיל גם תהליך של היזון חוזר מבלוטת התריס אל הציר המרכזי של
בלוטת ההיפופיזה וההיפותלמוס (מנגנון משוב שלילי).
טירוקסין חיוני להתפתחות תקינה של מערכת העצבים, על כן יש חשיבות גדולה לרמותיו התקינות של טירוקסין בחיים העובריים
ובשנתיים הראשונות לחיים, תקופה בה יש ייצור של מערכת העצבים המרכזית כולל המיאלינציה
של העצבים.

בין הסיבות לתת-תריסיות מולדת.
תיתכנה בעיות בהיווצרות בלוטת התריס עצמה (שזו הסיבה העיקרית ב-75% מהמקרים),
בעיות בייצור של הורמונים על ידי הבלוטה, או  בעיה הפוגעת בציר
ההיפותלמוס-היפופיזה אשר משפיע על פעילות בלוטת התריס. בכ-30% מהמקרים הבלוטה חסרה
לחלוטין, ובשאר המקרים יש חוסר התפתחות תקין של הבלוטה או שמיקומה אינו תקין 
חוסר התפתחות תקין של הבלוטה שכיח פי 2 יותר בנקבות, וב-2% מהמקרים קיימת מוטציה
גנטית אשר יכולה להיות מלווה גם במומים נוספים.

תפקיד בלוטת התריס לייצר את הורמוני
הבלוטה, T4 ו-T3, ובאחד ככל 10 מקרים של תת-תריסיות מולדת,
הבעיה הם נובעת מבלוטה אינה מייצרת הורמונים אלו כראוי. המקרים יכולים לנבוע
כתוצאה מקולטן לקוי
של TSH, או פגם באנזימים השונים
אשר עוזרים לייצר הורמונים אלו.
במקרים של בעיה באנזימים הללו, קיים פיצוי על ידי יצירה של ההורמון TSH אשר עלול להביא להגדלה של בלוטת התריס עד
כדי מצב של זפק (goiter). 
בכ-5% ממקרי תת-תריסיות מולדת, הסיבה נובעת מפגם בהתפתחות ההיפותלמוס או
ההיפופיזה, מפגמים בקולטנים שונים על ההיפופיזה, מחוסר מבודד ב-TSH או מהיווצרות של עמידות להורמוני בלוטת
התריס.

תת-תריסיות חולפת:
בכ-10% מהמקרים, מדובר בהיפו-תירואידיזם
חולף שיכול להיגרם לדוגמה מתרופות שהאם מקבלת במקרים של מחלת Graves ונוטלת תרופות לדיכוי התירואיד, או כתוצאה
מנוגדנים שעוברים מהאם לתינוק החוסמים את הקולטן  של TSH על פני התירואיד של העובר. גם חשיפה של
העובר ליוד בכמות עודפת עלולה לגרום להפסקת ייצור בלוטת התריס במנגנון הידוע כ-Wolf Chaikoff effect.

סימנים קליניים:
תת-תריסיות אצל התינוק נחשדת  כאשר
התינוק שקט מדי, לא דורש אוכל, הלשון בולטת, בצקתית ונפוחה, התינוק
לוקה בעצירוּת,
בכיו צרוד, תווי פניו גסים, עורו גס, וצהבת היילוד נמשכת אצלו מעל
המקובל. לתינוק קושי לשמור על חום גוף, והוא עלול להיות מאובחן עם בקע טבורי.

תינוקות עם תת-תריסיות נראים קטנים, ואינם עולים במשקל. אם התינוק לא מטופל,
תופענה בעיות גדילה, איחור בגיל העצמות, ונמיכות קומה. בהיעדר טיפול גם
הפגיעה המנטלית, בלתי הפיכה.

בדיקות סקר לאיתור תת-תריסיות:
תינוקות אשר נמצאים בעשירון התחתון מבחינת
רמה זו, נבדקים לבחינת רמת ההורמון TSH
ואם מסתבר שרמת ההורמון TSH גבוהה מהנורמה, מתבצע
מיפוי של בלוטת התריס. אם המיפוי מאשר את תקינות בלוטת התריסה, נבדקת אפשרות
של חסר יוד, או חשיפה מופרזת ליוד. אך לעתים המיפוי אינו תקין, ובלוטת התריס
מופיעה במיקום אנטומי חריג כמו לדוגמה, בבסיס הלשון).

נמשיך ונדון במאמר ההמשך במחלות הנסקרות
במסגרת סקר היילודים המורחב.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.