על סף העידן הפרמאקו-גנטי בטיפול במדללי-דם, בשורה חשובה לצורכי קומדין

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,   פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אין ספק שהטיפול ב"מדללי דם" דוגמת warfarin (שם מותג Coumadin) באלה שיש להקפיד אצלם על מניעת קרישי-דם, אינו פשוט כלל ועיקר. שלא בדומה לאספירין ותרופות אחרות שמבוגרים נוהגים ליטול באופן ממושך, מינון קומדין הנחוץ להשיג את אותה מטרה עצמה, שונה לעתים באופן בולט ממטופל אחד למשנהו. אך מסובך מכך: באותו מטופל עצמו מינון התרופה עשוי להיות שונה משבוע לשבוע.

הרופא ירשום קומדין למטופליו העלולים לפתח קרישי-דם כמו אלה עם פרפור פרוזדורים או אלה שעברו ניתוח מסתמים בהם הושתל מסתם מלאכותי.

מטופלים אחרים להם יירשם בקומדין הם אלה שעברו בעבר אירוע של פקקת ורידים עמוקים (DVT), או תסחיף ריאתי (PE), כמו גם אלה המתאוששים מהתקף-לב, או מניתוח להחלפת מפרק ברך או צוואר הירך.

עוד אנשים המטופלים בקומדין הם אלה עם תסמונת אוטואימונית של מציאות נוגדנים כנגד פוספוליפידים (APLA) שיש להם נטייה ליצירת קרישי דם

קריש דם הוא התוצר הסופי של שרשרת ריאקציות כימיות המסבות חלבון מסיס בדם הידוע כ-prothrombin, לחלבון thrombin , וזה מסייע להסב את הפיברינוגן המסיס לחלבון סיבי, העובר פילמור ליצירת קריש הדם.

בין שלבי הביניים של שרשרת (cascade) הקרישה, גורמי הקרישה (clotting factors) II, VII, IX ו-X הופכים להיות פעילים כתוצאה מפעילותו של ויטמין K, ואת פעילות ויטמין זה משבש הקומדין.

 יתרונותיה ויעילותה של תרופה נמדדים באופן טבעי על פי שרידותה: אספירין שולטת בכיפה כבר 110 שנה, ולקומדין עדיין לא נמצא תחליף כבר 50 שנה. זכורות לכול הכותרות האופטימיות בשנת 2003 בדבר התרופה החדשה לדילול-דם, ximelagatran ששווקה בשם המותג Exanta, שזכתה לעידוד כתרופה ה"עדיפה על קומדין", אך זו הוסרה בבהילות מעל המדפים על ידי היצרן עצמו, כשהחלו מגיעים הדיווחים על היותה רעלנית לכבד. לאחרונה החלו מספר חברות פרמצבטיות לנסות ולפתח תרופות בנטילה פומית לדילול דם, שיש להן את היתרונות של קומדין ואין צורך להקפיד כל כך בניטור שלהן. דוגמאות לתרופות כאלה הנמצאות כעת בפיתוח הן dabigatran, כמו גם rivaroxaban ו-idraparinux, אך עוד ארוכה הדרך עד אישורן והערכת יתרונותיהן על קומדין, אם יש כאלה.

יש גם הבדלים אתניים מוכרים בתגובה לקומדין: הסינים לדוגמה הרבה יותר רגישים מהאירופים בתגובה לתכשיר זה, אך לעומתם אפרו-אמריקנים הם פחות רגישים. לכן קביעת המינון האופטימאלי של קומדין נותרה אחת המטלות החשובות הניצבות בפני הרופא המטפל, וזאת בהתחשב בעובדה ש-50 שנה אחר הכנסתו לטיפול שגרתי, נחשב קומדין אחד מ-20 התרופות הנצרכות ביותר בארה"ב, והתרופה הפומית הנצרכת ביותר בעולם כולו למניעת אירועים כתסחיפי-פקקת פקקת ורידים עמוקים (DVT).

כאשר מתחילים בטיפול בקומדין, נדרשת אופטימיזציה זהירה של מינון התרופה, בעיקר למניעת תופעת הלוואי הכול כך מסוכנת ומוכרת של דימומים עקב הפעילות נוגדת הקרישה שלה. כאן נכנס המונח INR אוInternational normalized ratio , שייחדנו לו מאמר מפורט ומקיף באתר זה, ורק נחזור כאן בקצרה על משמעותו. INR מבטא את הערך של  PT או prothrombin time, שהוא מדד מעבדתי המבטא את הזמן שעובר עד לתחילת תהליך הקרישה של דם מרגע שהוסיפו לו את זרז הקרישה הידוע כ-tissue factor.PT  בדרך כלל נמשך בין 12 ל-15 שניות. כאשר ערך INR גבוה מבטא הדבר דם "דליל" מה שעלול שמבטא זמן קרישה ארוך, שעלול לגרום לדימום עד כדי סכנת חיים.

לעומת זאת, INR נמוך מדי מצביע על דם בעל נטייה לקרישת-יתר. כשמתחילים בטיפול בקומדין, אמורים בדרך כלל לבצע את מדידת INR אף פעמיים מדי שבוע, עד שמתייצב הערך המומלץ של INR, ואז תדירות מדידת  INR יורדת משמעותית. רמת ה-INR אליה יש לשאוף, תשתנה ממטופל אחד למשנהו בתלות במאפיינים הקליניים, אך היא נוטה להיות בתחום בין 2 ל-3 ברוב המקרים, כלומר הארכת זמן הפרותרומבין או זמן הקרישה פי 2 עד 3. אלה שהוחלף בהם מסתם בלב למסתם מלאכותי בדרך מתכווננים ל- INR בין 2.5 ל-3.5, ואלה עם תסמונת של נוגדנים לפוספוליפידים, אף מייעדים את ערך ה-INR לתחום שבין 3 ל-4.

הניטור של ערך INR אם כן חיוני ביותר למניעת קרישים כאשר המינון שלו נמוך מדי, או למניעת שטפי-דם, במינון יתר שלו קומדין.

שנים רבות ידועה לכול העובדה שקומדין שני רק לאינסולין, בסולם הטיפולים התרופתיים שגורמים למטופלים להגיע לחדר מיון עם אירוע חרום, הנובע מנטילת-יתר או נטילת-חסר של תרופה.

מינון הקומדין תלוי בגורמים רבים, כמו גיל, תפקוד הכבד, מצב הבריאות הכללי, הדיאטה המקובלת על המטופל, וכמובן עובדת היותו משתמש בתרופות אחרות. חלק מאותן תרופות עלולות להחיש או להאט את השפעתו של קומדין. אנטיביוטיקה שכיחה יחסית כמו metronidazole (פלג'יל) או גם מאקרולידים יגבירו את השפעת קומדין על ידי הפחתת פירוקו של קומדין בגוף. אנטיביוטיקה רחבת-טווח אחרת יכולה להפחית את הרמה הנורמאלית של חיידקי המעי, האחראיים ליצירת כמויות משמעויות של ויטמין K2, ובכך להגביר את פעילות קומדין.

בנוסף, מזון המכיל כמויות גדולות של ויטמין K יפחיתו את פעילות קומדין, ואכן ירקות ירוקי-עלים כחסה, תרד וברוקולי עשירים בן, בה  בשעה שצורת ויטמין K1 מגיעה במזון כחלמון ביצים, גבינות ומיונז. יש גם לקחת בחשבון שמצבים רפואיים מסוימים, כגון יתר פעילות או תת-פעילות של בלוטת התריס, יכולים לשנות את קצב פירוקם של גורמי קרישה שונים, מה שמשפיע כמובן על השיקול במינון של קומדין.

אך ככל שהמחקר הרפואי מעמיק לרמה מולקולארית בעידן של פענוח מלא של מבנה הגֶנם האנושי על עשרות אלפי הגנים שבו, כך מתבררים הבדלים גנטיים המבדילים בינינו, ובתוכם כאלה היכולים להשפיע על רמות קומדין בדם ופעילותו. שני גנים כאלה התגלו לאחרונה המרתקים עניין רב בהקשר של "רפואה מותאמת למטופל" ("personalized medicine"), מושג שמדובר בו רבות בשנים האחרונות. כמו כל תרופה אחרת שאנו נוטלים, קומדין עובר חילוף חומרים ומתפרק בכבד על ידי המערכת האנזימטית הידועה כציטוכרום P-450 או CYP, הכוללת את האיזואנזים  CYP2C9. יש כאלה בהם נמצאו וריאנטים גנטיים של הגן CYP2C9, היכולים להחליש במידה משמעותית את המטבוליזם של קומדין, ובכך להגביר את כמות התרופה הפעילה הנמצאת בגוף, וממילא את הסיכון לדימום. מטופלים שיש להם את השנוּת הגנטית ב-CYP2C9, צריכים לקבל מינון נמוך יותר של קומדין.       

כלומר קומדין, עובר מטבוליזם בכבד בציטוכרום P-450 באופן המבוקר על ידי הגן CYP2C9,  וכך הופכת התרופה הפעילה לשני נגזריה חסרי הפעילות,7-hydroxy  ו-9-hydroxy , המופרשים בשתן. הגן CYP2C9 ממוקם על כרומוזום מס' 10, והוא מקודד לחלבון במשקל מולקולארי של 60,000 המופיע במיקרוזומים של הכבד.

האלל התקין (wild type) של גן זה ידוע כ-1٭CYP2C9, אך יש 2 ואריאנטים של גן זה, שהחלבון לו הם מקודדים מכיל מוטציה נקודתית, דהינו חומצה אמינית בודדה עוברת שחלוף על ידי חומצה אמינית אחרת.

ואריאנט 2٭CYP2C9 (ששכיחותו באוכלוסייה הלבנה 12.2%), מקודד לחלבון בו ארגינין משחלף לאוצין בעמדה 144 ברצף החומצות האמיניות של החלבון. ואריאנט 3٭CYP2C9 (ששכיחותו באוכלוסייה הלבנה 7.9%), מקודד לחלבון בו איזולאוצין משחלף לאוצין בעמדה 359.

מסתבר ששתי מוטציות נקודתיות אלה בשני הואריאנטים האמורים, מורידות את הפעילות הקטבולית (כלומר את קצב הפירוק) של קומדין בכבד: בואריאנט 2٭CYP2C9 יש ירידה במידת התפרקות קומדין בכבד ב-30%, ואילו בואריאנט 3٭CYP2C9, מידת התפרקות הקומדין פוחתת ב-95% (!!). המשמעות של הפחתתה זו במידת ההתפרקות של 2 ואריאנטים אלה של CYP2C9 היא שצריך להוריד את המינון של התרופה הזו במטופלים המתבררים כנושאים את אחת משתי המוטציות האמורות: באלה עם האלל הפגום 2٭C92CYP אמורים להפחית את מנת הקומדין ב-0.85 מיליגרם (כ-17% פחות מהמינון המקובל), ואילו באלה עם האלל הפגום 3٭9CYP2C, ההפחתה במינון של הקומדין היא של 1.92 מיליגרם (37% פחות מהמינון המקובל).

מתברר שדווקא באוכלוסייה לבנה (Caucasians) שני הואריאנטים של CYP2C9 כלל אינן נדירות באופן שעד 40% באוכלוסיה זו מבטאים את שני הואריאנטים הללו באופן הטרוזיגוטי (אלל פגום אחד) או הומוזיגוטי כאשר שני האללים פגומים. בין השחורים בארה"ב, שכיחות שני ואריאנטים אלה אינה עולה על 1-3%, ותושבי מזרח אסיה חסרים לחלוטין את האלל הפגום 2٭CYP2C9, ואילו האלל הפגום 3٭9C2CYP מופיע רק ב-1 עד 3% מבין סינים, קוריאנים ויפאנים.

נעבור כעת לגן האחר המשחק תפקיד מרכזי בטיפול בקומדין, הידוע כ-VKORC1 משפיע על מעורבות ויטמין K בפעילות התרופה.

קומדין משיג את פעולתו נוגדת הקרישה באופן הבא: כל אחד מארבעת גורמי הקרישה התלויים בוויטמין K, פקטור II, פקטור VII, פקטור IX ופקטור X, מופיעים בדם בצורה של קוֹדְמָן (precursor) בלתי פעיל, ועל מנת להפוך לגורמי קרשיה פעילים צריכה להתבצע ריאקציה של קרבוקסילציה של שייר חומצה גלוטמית שבכל אחד מפקטורי הקרישה הללו.

רק לאחר שהחומצה הגלוטמית זכתה לתוספת של שייר קרבוקסילי, יכולים גורמי הקרישה להיקשר לפוספוליפידים הנמצאים בתוך כלי הדם, על פני שכבת האנדותל. האנזים המבצע את הקרבוסילציה האמורה קרוי  gamma-glutamyl carboxylase, אך ריאקציה זו תצא לפועל רק אם האנזים GGC האמור יוכל להסב את הצורה המחוזרת של ויטמין K (צורת ה-hydroquinone) לצורת ה-epoxide של ויטמין זה.

היפוכה של ריאקציה זו, היא ריאקציה בה צורת ה-epoxide של ויטמין K, חוזרת להיות הצורה המחוזרת של ויטמין K, צורת ה-hyrdroquinone, על ידי אנזים אחר, הידוע כ-VKOR, או vitamin K epoxide reductase. קומדין מעכב את האנזים האחרון, ובעיקר את תת היחידה שלו VKORC1, ועל ידי כך מפחית את רמת ויטמין K הזמין, וכן את רמת צורתו המחוזרת של הוויטמין, צורת ה-hydroquinone, ברקמות. בכך מעוכבת ריאקצית הקרבוקסילציה של שיירי החמצה הגלוטמית, ואלה אינם מסוגלים להיספח אל הפוספוליפידים שעל פני האנדותל של דופן כלי הדם להתחלת תהליך הקרישה.

אנשים עם מוטציות בגן VKORC1, זקוקים לכמויות קטנות יותר של קומדין, שכן אצלם האנזים VKOR פחות רגיש לדיכוי פעילותו על ידי קומדין.

ישנם שלושה צורות גנטיות (haplotypes) שיכולים להסביר בערך 25% מכלל ההבדלים בין מטופלים שונים באשר למינון האופטימאלי של קומדין: אסייתים שהם רגישים יותר לרמות של קומדין נושאים את צורת A/A של הגן VKORC1, ולכן המינון היומי של קומדין אצלם נקבע על 6.2 מיליגרם;  אפרו-אמריקנים לעומתם נושאים צורת B/B של הגן והם פחות רגישים לקומדין והם מקבלים מינון יומי של 2.7 מיליגרם, ואילו באוכלוסיה הלבנה שולט בעיקר ההפלוטיפ המעורב A/B, והם לכאורה אמורים לקבל מינון ממוצע של 4.9 מיליגרם ליום.

האם אנו נכנסים כעת לעידן שכל מי שנאלץ מכאן ואילך לבלוע טבלית קומדין מדי יום, יאלץ לבצע קודם כל בדיקה יקרה יחסית לקביעת השתייכותו הגנטית לאלו מתוך הואריאנטים של שני הגנים CYP2C9 ו-VKORC1 ? עדיין מוקדם לקבוע. מעבדת קרישה טובה ובדיקת INR  שניתנת לביצוע באופן עצמי בבית, הוכיחו עד כה את עצמם. אך אין ספק שהבנה חדה יותר של סטיות מהתגובות הצפויות לטיפול בקומדין, המתבססת על מיפויו הגנטי של כל אחד מהמטופלים, תהפוך בעתיד לזמינה יותר, זולה יותר, וכנראה בטוחה יותר. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע