על סטאטינים – כיצד סטאטינים המיטיבים עם הלב מכאיבים לעתים לרגליים?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1987 עלה על המדפים תכשיר חדש בשם lovastatin, המעכב סינתזה של כולסטרול בגופנו על ידי
עיכוב פעילותו של האנזים HMG-CoA reductase,
שהוא האנזים הראשון ברצף מטבולי המביא בסופו של תהליך ליצירת כולסטרול.
בדיעבד מתברר, כמעט 30 שנה לאחר מכן התברר שמשפחת הסטאטינים גרמה למהפכה של ממש
בתחום הקרדיו-וסקולארי, כאשר מחקרים אפידמיולוגיים רבים מצביעים על יעילותה בהפחתת
מחלות כלי-דם ולב, ולהקטנת הסבל והתמותה ממחלות אלה.
נכון לשנת 2010, שבעה סטאטינים הופיעו על המדף בשוק התרופות ואלה הם: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin ו-simvastatin.
בשנת 2005 הגיעו מחירות הסטאטינים השונים לסכום של 18.7 מיליארד דולר בארה"ב
בלבד, כאשר בשנת 2003 הפך atorvastatin
(המוכר בציבור כ-Lipitor) ל"תרופה הנמכרת
ביותר בהיסטוריה", ואכן בשנת 2008 הודיעה חברת Pfizer יצרנית ליפיטור שהיקף המכירות של תרופה זו
הגיע באותה שנה לסכום הנכבד של 12.4 מיליארד דולר. 

אכן, מדובר בתרופות מועילות ופופולאריות
הנחשבות כבטיחותיות עם תופעות לוואי בהחלט מתונות ונסבלות. ואף-על-פי-כן דווקא
בסטאטינים קיימת הסטיגמה שהם גורמים לכאבי שרירים בעיקר ברגליים, ולעתים כאשר
מתפשטת בציבור הרחב סטיגמה, קשה להתכחש לה.
יחד עם זאת, ושוב אנו חוזרים לתוצאות מחקרים אפידמיולוגיים בהיקף של מיליוני
משתמשים בסטאטינים, אולי "אין כצעקתה". לדוגמה, מטה-אנליזה שהתפרסמה
בשנת 2014 על ידי Ganga וחב' ב-American Heart Journal, הגיעה למסקנה שבעיית
כאבי השרירים (myalgia) הופיעה במספרים דומים
בקרב צורכי סטאטינים בהשוואה לקבוצת ביקורת של מקבלי פלצבו. אמנם בשגרה הטיפולית
יש הערכה ש-10-25% מהמטופלים בסטאטינים חווים בעיות שרירים, אך בעיות אלה מדווחות
באחוז קטן בהרבה של מטופלים בניסויים קליניים מבוקרים.

לכן החליטוGanga  וחב'
לבחון באופן סיסטמתי סוגיה זו, תוך התבססות על 42 מחקרים באיכות טובה, מהם השתמע
שבממוצע 12.7% ממטופלי סטאטינים התלוננו על כאבי או בעיות שרירים, לעומת 12.4%
מבין מטופלי פלצבו, הבדל לחלוטין לא משמעותי.
גם Law ו-Rudnicka במחקר שלהם משנת 2006 שהופיע ב-American Journal of Cardiology הגיעו למסקנה שרק 1 מבין
10,000 מטופלים בסטאטינים מדי שנה, סבל מנזק רציני לשריר, עם חולשה וערכים מוגברים
מאוד של האנזים creatine
kinase
הנחשב כמדד לשלמות השריר.
אך גם ברובם של מקרים בודדים אלה, בעיית השרירים התפוגגה כאשר הופסק הטיפול
בתרופה, כלומר מדובר בנזק בהחלט הפיך על פי Hansen וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2005, ו-Echaniz-Laguna ו-Mohr
ב-New England Journal
of Medicine
משנת 2010.

אך החל משנת 2010 החלו מתפרסמים מחקרים
המצביעים על מנגנון בלתי-מוכר ואף מפתיע, לפיו במקרים נדירים מתפתחת תגובה
אוטואימונית הפוגעת ברקמת השריר באלה המטופלים בסטאטינים, המתאפיינת בחולשת שרירים
ועדות לתהליכי נמק (necrosis) בתאי שריר, כפי שהדבר
מתגלה בביופסיה של רקמת שריר, וכן מוצאים נוגדנים-עצמיים כנגד האנזים HMG-CoA reductase. 

הסנונית הראשונה בסדרת מחקרים אלה הייתה של Grable-Esposito וחב', והופיעה ב-Muscle & Nerve בשנת 2010: הם בחנו בין השנים 2000-2008
מטופלים משני מרכזי נוירו-מוסקולאריים, שסבלו מחולשת שרירים בעת או לאחר טיפול
בסטאטינים, שרמת האנזים קראטין קינאז בדמם הייתה גבוהה משמעותית, שחולשת השרירים
לא חדלה אצלם גם לאחר הפסקת הטיפול בסטאטינים, שחל אצלם שיפור לאחר טיפול בתרופות
המדכאות את מערכת החיסון, ושביופסיה של רקמת שריר שלהם הצביעה על תהליך נמק ללא
דלקת משמעותית.
עשרים וחמישה מטופלים עמדו בכל התנאים הללו, ומתוכם 24 נזקקו לטיפול בתכשירים
מדכאי-חיסון, כאשר ב-15 מטופלים מבין האחרונים חל משבר (relapse) לאחר הפסקת הטיפולים הללו.
החשיפה לסטאטינים לפני תחילת התסמינים הייתה משמעותית גדולה יותר באלה עם ממצאי
נמק שרירי (82%), בהשוואה לאלה בהם הופיעה dermatomyositis (18%) או polymyositis (24%).
חוסר השיפור במצוקות השרירים לאחר הפסקת הטיפול בסטאטינים, הצורך בטיפול במדכאי
התגובה החיסונית, והופעת משבר עם הפסקת טיפולים אלה, מצביעים על אטיולוגיה חיסונית
למצב נדיר זה של נמק שרירי מטיפול בסטאטינים.  

בשנת 2011 התפרסם ב-Arthritis & Rheumatology מחקרם של Mammen וחב' מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת Johns Hopkins, בו הם זיהו בוודאות שהתגובה האוטואימונית
במטופלים בסטאטינים הסובלים ממיופתיה מכוונת כנגד האנזים HMG-CoA 
reductase.

החוקרים השתמשו בנסיוב של המטופלים וזיהו בשיטת immunoprecipitation שנוגדנים עצמיים אלה מזהים 2 אנטיגנים
עצמיים, במשקלים מולקולאריים של 100,000 ו-200,000 דלטון ברקמת השריר.
מסקנת החוקרים הייתה שהטיפול בסטאטינים השרה את הביטוי של 2 חלבונים אלה, כאשר
האנטיגן בגודל 100,000 דלטון זוהה כאנזים HMG-CoA reductase, ולגבי החלבון הגדול מבין השניים אין עדיין
ודאות. כמו כן נמצא במחקר זה שהנוגדנים העצמיים הללו, נמצאו ב-45 מתוך 750 מטופלים
בהם הופיע myositis, כאשר בקרב מטופלים מעל
גיל 50 שנה שהשתתפו במחקר זה, 92.3% צרכו סטאטינים.

במחקר אירופי של חוקרים ממספר מרכזים
בפאריז, שטרסבורג ומרסיי בראשות Allenbach,
שהתפרסם ב-2014 ב-Medicine, דווח לראשונה באירופה על
מחלת נמק שרירי אוטואימוני.
במחקר זה  השתתפו 206 איש עם תסמיני נמק
שרירי, כאשר ב-45 מתוכם נמצאה תגובה אוטו-אימונית כנגד האנזים HMG-CoA reductase, כאשר 44.4% ממשתתפי המחקר צורכים סטאטינים,
כאשר מתוך אלה 97.7% סבלו מבעיית שרירים לרוב חמורה.
הרמה הממוצעת של האנזים קראטין קינאז הייתה 6941 יחידות לליטר, הגבוהה פי 35 מסף
הנורמה העליון של פעילות אנזים זה באנשים בריאים.

נראה אם כן שתופעה זו של גרימת נזק לשריר
המושרית על ידי טיפול בסטאטינים, ואשר אינה פוסקת גם לאחר הפסקת הטיפול בסטאטינים,
היא תופעה נדירה יחסית אשר פוגעת בעיקר בשרירי שלד אך גם גורמת לכאבי מפרקים (Alshehri וחב' ב-Neurology, Neuroimmunology &
Neuroinflammation
משנת 2015).
בבדיקה גופנית, מטופלים עם מיופתיה אוטואימונית מושרית על ידי סטאטינים, מתבטאת
בדרך כלל עם חולשה שרירים קריבניים (proximal)
סימטרית,  כאשר רמות קראטין קינאזה בכמעט
90% ממטופלים אלה יכלה להגיע לרמות של 2,000 יחידות לליטר, הגבוהות פי-10 מסף
הנורמה העליון של אנזים זה.
בדיקת MRI  מראה בצקת שרירית, וגם ממצאי בדיקת EMG מצביעים על פרופיל פוטנציאלים עם משרעת
קטנה האופייניים לתהליך מיופּתי פעיל.  
הממצא המשכנע ביותר נמצא בביופסיה של השריר, בה בולטת תופעת הנמק, בנוסף להסננה של
תאי חיסון רבים ובעיקר מקרופאגים, אך גם מוצאים לימפוציטים מסוג CD4+ ו-CD8+.

כל הממצאים הללו מתאימים למיופתיה נמקית
ממקור של תגובה אוטו-אימונית.
חשוב לציין שעד כה, נוגדנים עצמיים כנגד HMG-CoA reductase לא התגלו באלה המטופלים בסטאטינים אך ללא
מחלת שריר (Mammen וחב' ב-Arthritis Care Research משנת 2012).
הסיבה לנזק לרקמת השריר במקרים של מיופתיה אוטואימונית מושרית על ידי סטאטינים
אינה ברורה. אך לא ניתן להתעלם מהממצאים שרמת הנוגדנים העצמיים נמצאת במתאם טוב הן
עם רמות האנזים קראטין קינאז, וכן עם דרגת החולשה של השרירים (Werner וחב' ב-Arthritis & Rheumatology משנת 2012).
יחד עם זאת יש לציין שהאנזים HMG-CoA reductase
המהווה יעד להתקפה האוטואימונית, אינו ממוקם על פני שטח הפנים של תאי השריר,
ומתעוררת השאלה כיצד הוא נחשף לנוגדנים המכוונים כנגדו.
כחלופה, יש המציעים אפשרות שהנוגדנים העצמיים כנגד אנזים זה, מזהים אנטיגן אחר,
בלתי מזוהה עדיין בעל אפּיטוֹפּים אחדים הזהים לאלה המופיעים באנזים, באופן שמאפשר cross-reactivity. 

כפי שניתן להבין מהדברים שלמעלה לא נפתרה
הבעיה של כאבי שרירים, או אף נזק לשרירים בקרב המשתמשים בסטטינים. אם אתם מעמידים
בשורה באופן לגמרי אקראי 100 צורכי סטאטינים, לפחות 5-10 מהם יודו שלפחות בתחילת
הדרך לקו במכאובי שרירים בעיקר ברגליהם, אף כי המחקרים המבוקרים טוענים שאחוז זה
נמוך בהרבה.
האמת מצויה כנראה באמצע. אך אין ספק שגם המקרים הנדירים של נזק לרקמת השריר כתוצאה
ממנגנון פעולה אוטו-אימוני המתוארים בדברים שלמעלה, מוסיפים נופך לסיפור של
סטאטינים שרבים ביננו צורכים כדי להיטיב עם ליבם… במובן הרפואי , כמובן. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע