חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על סוגיית הטיפול בניאצין בתחום רפואת הלב וכיצד ממשיכים להתייחס לכולסטרול HDL – הטוב? חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


  


מאז שנות ה-60 הוקדשו מחקרים רבים להבנת הקשר בין ריכוזי כולסטרול  HDL  (שזכה להיות מכונה “הטוב”), לתחלואת הלב. נוצרה במהלך שנים אלה התחושה שבעוד שרמה גבוהה של כולסטרול –LDL  (“הרע”) ראויה להיות מופחתת עד כמה שאפשר כדי להקטין את תחלואת הלב, ומכאן השגשוג הגדול של הטיפולים בסטטינים, היה קיים ועדיין שורר היסוס מסוים בכל הקשור לטיפול המיועד להעלאת רמת כולסטרול – HDL.


ההיגיון הלא-מושכל רפואית, שלא לומר פרימיטיבי, היה אמור לכאורה להטיף להעלאה עד כמה שניתן של הכולסטרול –HDL , שהרי אם הוא באמת “טוב”, כל המרבה בו, הרי הוא משובח.


אך גופנו, שהוא כל כך מורכב ומתוחכם, ודאי מתקומם נגד הגישה הפשטנית המכתירה ליפופרוטאינים רבי-פעלים כ”רע” או “טוב”, בסגנון של דיכוטומיית רחוב.   


 


נתונים ממחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים (observational) הצביעו באופן עקבי על מתאם שלילי בין ריכוזי כולסטרול – HDL לבין הסיכון למחלת לב כלילית, לפחות לגבי תחום רחב של ריכוזי HDL (30 עד 60 מיליגרם לדציליטר) שמוצאים באוכלוסיה הכללית.


John Wilkins וחוקרים מהיחידה הקרדיולוגית והמחלקה לרפואה מניעתית בבית ספר לרפואה באוניברסיטת Northwestern בשיקאגו, והמחלקה לרפואה מניעתית באוינרסיטת קליפורניה בסן-דייגו, פרסמו בראשית שנת 2014 בכתב העת Journal of the American Heart Association, מחקר תחת הכותרת: “הסיכונים למחלת לב כלילית הנגרמים מרמות גבוהות של כולסטרול – HDL“.


כותרת שנשמעת לא מוכרת בעליל, אלא שכאן הדגש הוא על הסיכון למחלת לב הנגרם דווקא אצל אלה עם רמות כולסטרול – HDL גבוהות במיוחד של מעל 80 מיליגרם לדציליטר.


 


המחקר של Wilkins וחב’, בא לברר את הסוגיה שהציקה לחוקרים למעלה מ-20 שנה: האם קיים “אפקט סף” או threshold effect, או סיכון מוגבר למחלת לב כלילית בפרטים באוכלוסיה “שהתברכו” ברמות HDL גבוהות במיוחד של מעל 80 מיליגרם לדציליטר, מה שהשתמע כבר ב-1992 ממחקרם של Stensvold וחב’ בנורווגיה שהתפרסם ב- European Heart Journal, וממחקרם היותר עדכני משנת 2008 של van der Steeg וחב’ שהתפרסם ב-Journal of American College Cardiology, בו ניתחו את ממצאי מחקרי IDEAL ו-EPIC-Norfolk.


חשיבות מחקרם של Wilkins וחב’ נובעת מהעובדה שאין הרבה נתונים אפידמיולוגים על אלה עם רמות HDL שמעל 80 מיליגרם לדציליטר, פשוט כיוון שמספר האנשים עם רמות כה גבוהות של HDL כולסטרול קטן יחסית, וממילא אין מספיק מידע עליהם.


 


חוקרים אלה ניצלו מידע רב מ-6 מדגמי אוכלוסיה גדולים שה-Data base  שלהם הופיע בשנת 2012 במאמרם של Berry וחב’ שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine, לגבי מגוון של גורמי סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית.


מטה אנליזה זו של Wilkins כללה מדגם של 11,515 גברים, ו-12,925 נשים, ובסך הכול מייצגים משתתפי כל 6 המחקרים הללו 307,245 שנות חיים.


סף הריכוז “הסביר” העליון של HDL נקבע כ-45 מיליגרם לדציליטר בגברים, ו-55 מיליגרם לדציליטר בנשים.


בגברים, בגברים עם ערכי HDL שנעו בין 30 מיליגרם לדציליטר ל-60 מיליגרם לדציליטר שיעור התמותה הממוצע היה 21.8-24.1 מקרי מוות לכל 1,000 שנות חיים. לעומת זאת, כאשר רמת HDL בדמם של גברים במדגמים אלה הייתה 61-70 מיליגרם לדציליטר עלה שיעור התמותה ל-29.8 מקרים ל-1,000 שנות חיים, וכאשר רמות HDL נמדדו בתחומים שבין 71

ל-80 מיליגרם לדציליטר, 81 ל-90 מיליגרם לדציליטר או מעל 90 מיליגרם לדציליטר, שיעורי התמותה שנקבעו היו 31.9, 32.7 ו-43.4 מקרי מוות לכל 1,000 שנות חיים, בהתאמה.

 


ומה לגבי נשים במדגם זה? כאן התמונה הייתה שונה משמעותית בהשוואה לגברים: כאשר רמת HDL בדמן הייתה נמוכה מ-30 מיליגרם לדציליטר נרשמו 21.0 מקרי המוות ל-1,000 שנות חיים, בתחום HDL של 31-40 מיליגרם לדציליטר היו 19.2 מקרי מוות על בסיס 1,000 שנות חיים, ומספר מקרי המוות הלך ופחת ל-15.2 באלו עם רמת HDL של 41-50 מיליגרם לדציליטר, ל-14.0 באלו עם רמת HDL של 51-60 מיליגרם לדציליטר, ל-12.1 מקרי מוות באלו עם HDL ברמה של 61-70 מיליגרם לדציליטר ולאחר מכן ברמות HDL של 71-80, 81-90 ומעל 90 מיליגרם לדציליטר, שיעורי התמותה התייצבו 13.5 מקרי מוות ל-1,000 שנות חיים, בהתאמה.  


 


 המטה-אנליזה של Wilkins וחב’ הראתה אם כן שבגברים לפחות יש נטייה להגברת מקרי התמותה כאשר רמות HDL הן מעל 90 מיליגרם לדציליטר, אם כי בנשים מגמה זו לא הייתה ברורה, אם בכלל.


אך בהיבט הרחב יותר של הבנת המשמעות של רמות מוגברות של כולסטרול – HDL והסכנה המוגברת לכאורה של מחלת לב כלילית, כמות המחקר, ובעקבותיו כמות הידע, שיכולה להצביע על קשר סיבתי בין השניים עדיין דלים.


 


ניאצין, או חומצה ניקוטינית, הידוע גם כוויטמין B3, הוא מרכיב תזונה חיוני, שמעלה רמות כולסטרול – HDL במספר מנגנונים, המשפיעים על apolipoprotein A1, המשפיעים על CETP או  cholesterol ester transfer protein, וכן על ATP-binding cassette transporter A1, כולם מנגנונים המחישים את מה שידוע כ-reverse cholesterol transfer, שהוא התהליך בו נקלטים עודפי כולסטרול מתאים שונים, ביניהם ממקרופאגים טעוני שומן להם תפקיד חשוב בהאצת התהליך הטרשתי.


הרחקת הכולסטרול ממקרופאגים אלה ע“י HDL מביאה למניעת התקדמות הטרשת. 


 


התובנה שנולדה עם השנים לפיה HDL הוא ליפופרוטאין אנטי-אטרוגני, התבססה על מספר נתונים:


א. משמעות ההעלאה של רמת אפוליפופרוטאין A1 שהוא האפוליפופרוטאין העיקרי בין חלבוני HDL, נחקרה על ידי Nissen וחב’ במחקר שהתפרסם בשנת 2003 ב- JAMA. חוקרים אלה הראו  כי הזרקה שבועית של סוג מסוים של אפוליפופרוטאין A1 (המכונה אפוליפופרוטאין A1 מילאנוֹ) לאנשים לאחר אוטם שריר הלב הפחיתה את התקדמות הרובד הטרשתי, מה שחיזק את ההנחה כי העלאת רמת HDL אכן מפחיתה את התקדמות הטרשת.


 


ב. עיכוב פעילות CETP:


במסלול מרכזי  במטבוליזם של HDL בגוף, מתרחש שחלוף המתאפיין במעבר של מולקולת כולסטרול-אסטר (CE) מ – HDL לליפופרוטאינים אחרים, ובמקביל קליטת מולקולת טריגליצריד על ידי HDL, בהשתתפות החלבון CETP. כפי שסיכמוRader וחב’ בסקירתם משנת 2006

ב-Journal of Clinical Investigation, פעילותו של CETP מזרזת את השחלוף האמור, ומפחיתה בכך את רמת HDL בפלזמה, לכן קיים לכאורה מתאם חיובי בין פעילות CETP לרמת הסיכון הכלילי.

ואמנם, מחקרים אפידמיולוגיים הצביעו על כך שבאוכלוסיות בהן יש פעילות נמוכה של CETP, רמות HDL  גבוהות ותהליך טרשת העורקים קטן יותר, והיפוכו של דבר.


 


לכן נולדה ההשערה, שאם נפחית את פעילות CETP, תעלה רמת ה – HDL בפלזמה, ותפחת הסכנה לתהליכי טרשת עורקים. השערה זו הציתה חילוקי דעות בקרב החוקרים, כאשר חלקם לא הסכימו על   ההיגיון בדיכוי פעילות מסלול CETP כאמצעי להפחתת טרשת העורקים, כפי שסיכמו Hirano וחב’ בשנת 2000 ב-Current Opinions in Lipidology.


אך החברות הפרמצבטיות אינן מחמיצות הזדמנות כגון זו לפתח תכשירים לעיכוב CETP כדי לגרום להעלאה משמעותית ברמת HDL.


 


כמעט כצפוי, בניסויים המוקדמים עם תכשירים להפחתת פעילות CETP שנוסו במודל של חיות ניסוי התקבלו “תוצאות מבטיחות”, בכך שהתרופה torcetrapib שהעלתה באופן ניכר את רמת HDL, הביאה להפחתה ניכרת בתהליך הטרשתי, כפי שדיווחו Morehouse  וחב’ בשנת 2007 ב-Journal of Lipid Research.


בניסוי זה torcetrapib הפחית את טרשת העורקים בארנבות  שהוזנו בדיאטה עתירת שומנים המעודדת תהליכי טרשת.


מחקרים מוקדמים אלה הביאו לניסויים קליניים תוך שימוש ב-torcetrapib בבני-אדם, אך כגודל הציפיות כך גודל האכזבה. 


 


בכתב העת היוקרתי ביותר ברפואהNew England Journal of Medicine  התפרסמו ברצף 3 מחקרים, מה שמדגיש את החשיבות שיוחסה לנושא והתהודה הרבה שלו בקהילייה הרפואית. שלושת המחקרים הללו היו אקראיים וכפולי סמיות (double blinded), כאשר בשלושתם ניתן טיפול משולב של torcetrapib עם atorvastatin, כאשר במחקרים נבחנו במקביל ההשפעות הביוכימיות על רמת HDL ו- LDL לצד השינויים בתהליך הטרשתי.


התברר שכצפוי torcetrapib העלה משמעותית את רמתHDL  בדם, אך לא הביא מניעת התפשטות התהליך הטרשתי, שלא כמצופה. זאת ועוד, למרבה האכזבה, התמותה והתחלואה בקבוצת המטופלים בתרופה זו בחלק מהמחקרים נמצאו אף גבוהות יותר מאלה בקבוצת הפלצבו.


 


הגדול בהיקפו מבין שלושת הניסויים המוזכרים היה ניסוי ILLUMINATE, בו השתתפו למעלה מ-15,000 גברים ונשים עם רמת סיכון גבוה למחלת לב כלילית שטופלו בסטטין בלבד או במשולב עם torcetrapib. כפי שפרסמו Barter וחב’, הטיפול אמנם העלה


ב-72% את רמת HDL (ואף הפחית ב-25%  את רמת LDL), אך למרות השיפור המרשים בפרופיל השומני, לא רק שלא נרשמה בניסוי זה ירידה בתחלואה או בתמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות, אלא אף הייתה עלייה בשני המדדים, מה שגרם להפסקה מיידית של הניסוי הרבה לפני המועד המתוכנן.   


 


גם ניסוי ILLUSTRATE בו השתתפו כ-1,100 מטופלים עם מחלת לב כלילית, שטופלו

ב-atorvastatin עם או בלי torcetrapib לתקופה של שנתיים, לא הביא לתוצאות המקוות. תוספת torcetrapib אמנם סייעה להפחתה של LDL ולעלייה משמעותית ברמת LDL, אך כל זאת ללא הפחתה בשטח ובנפח השכבה הטרשתית (atheroma) בעורקים הכליליים בהשוואה לקבוצת פלצבו.

 


הניסוי השלישי בסדרה זו, RADIANCE, כלל מעל 1,500 מטופלים ב-torcetrapib, ומטרת ניסוי זה הייתה בדיקה ספציפית של השפעת התרופה על התפשטות תהליך הטרשת בעורקים הקארוטידיים בצוואר, מה שנבדק באמצעות הדמיית Doppler, ובדיקת השינויים בעובי שכבות ה-mediaIntima (מה שמוגדר כ-IMT) בדופן העורקים הצוואריים. גם ניסוי זה לא הביא לבשורה המקווה: Kastelein וחב’ כמו גם Bots וחב’ במאמרם של האחרונים ב-Lancet משנת 2007, לא מצאו כל שיפור בהתקדמות


ה-IMT בטיפול ב-torcetrapib לעומת מטופלי פלצבו, למרות עלייה משמעותית שנמצאה ברמת HDL.


לאור ממצאים קליניים אלה החליטה יצרנית התרופה, חברת Pfizer, להודיע ל-FDA ולכל הקהילייה הרפואית על הפסקת כל הניסויים הקליניים הקשורים ל-torcetrapib.


 


נמשיך ונדון במשמעות HDL בנושאי טרשת העורקים במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים