על סוגיית הטיפול בניאצין בתחום רפואת הלב וכיצד ממשיכים להתייחס לכולסטרול HDL – הטוב? חלק ב`
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
כפי שפורט בחלק א' של מאמר זה, בשלושת העשורים האחרונים התרבו הממצאים המחקריים על החשיבות של כולסטרול-HDL "הטוב" בתהליך של טרשת העורקים. מטבע הדברים, התפתחה היפותזה בת 2 חלקים המתייחסת לרמת HDL: חוקרים התייחסו בזמנו לרמה נמוכה של HDL כאל גורם סיכון להתפתחות טרשת עורקים, וממילא הייתה סברה רווחת שככל שנעלה את רמת HDL תימנע התקדמות הטרשת.
אכן, מחקרים אפידמיולוגיים עוד משנות -80 הראו שקיים יחס הפוך בין רמת HDL לסיכון לטרשת, ו-Gordon וחב' בסקירה שפרסמו בשנת 1989 ב-Circulation, בה סיכמו 4 מחקרים נחשבים מאותן שנים, קבעו שרמה נמוכה של HDL מהווה גורם סיכון לטרשת שאינו תלוי בליפידים אחרים בדם, ואילו כאשר רמתו עולה על 60 מיליגרם לדציליטר, הוא אף יכול להגן מפני תהליכי טרשת.
יחד עם זאת, היו שטענו מעמדת מיעוט, שלרמה נמוכה של HDL בדם אין כל תפקיד בתהליך הטרשת, והיא מהווה אך ורק סמן המרמז לגורמי סיכון אחרים כגון רמות גבוהות של טריגליצרידים או לתסמונת המטבולית.
תי
א. כיוון ש-HDL הוא בעל תכונה המעכבת תהליכי קרישה ואף מגביר המסת קרישי דם (פיברינוליזה), הוא עשוי למנוע אירוע כלילי חריף.
ב. ל- HDL תכונות של נוגד-חמצון, והוא עשוי אם כך לעכב חמצון של LDLשהוא שלב קריטי בתהליך הטרשתי.
ג. ל- HDLיש פעילות נוגדת-דלקת בין השאר על ידי עיכוב של פעילותן של מולקולות ספיחה התורמות להתרבצות הרובד הטרשתי.
ד. HDL מגן על שלמותה ותפקודה של שכבת האנדותל, ובכך עשוי לסייע למניעת קרע והתנתקות (rupture) של מרכיבי הרובד הטרשתי.
ה. HDL מגביר את ייצור מולקולת NO או nitric oxide, אותה מולקולה המרחיבה כלי דם, מפחיתה את לחץ הדם, ומסייעת לפעילות הלב.
החלק השני בהיפותזה של HDL שהוא מסובך יותר לאישוש, טוען שהגברה של רמת HDL בדם תעכב את התהליך הטרשתי ותפחית אירועים קרדיו-וסקולאריים.
אך הקושי בהוכחת השערה זו נעוץ בחלקו במיעוט תרופות או אמצעים אחרים להעלאה משמעותית של רכיב HDL בדם.
תרופות להפחתת רמת ליפידים בדם כמו סטטינים או פיבראטים להגביר רמת HDL קטנה. ניאצין שהיא התכשיר היעיל ביותר להעלות רמת HDL מוגבל בשימוש מפאת תופעות הלוואי שלו, ואף השפעתו מסתכמת בלא יותר מ- 15-20% של עלייה ברמת HDL. גם שינויים באורח החיים כגון פעילות גופנית סדירה, הפסקת עישון או דבקות בתזונה נכונה ומאוזנת לא מעלה את רמת HDL ביותר מאחוזים בודדים.
הקושי בהעלאה מכוונת ויזומה של רמת HDL היא מכשלה בדרך המחקרית לפיצוח אמיתי של האניגמה של HDL.
ברקע תמיד ריחפו תוצאות מחקרים קליניים בהם טופלו בעזרת פיבראטים אנשים עם רמת טריגליצרידים גבוהה, שבהם נמצאה תחלואה קרדיו-וסקולארית מופחתת.
אלא שקשה להעריך בממצאים אלה האם הגברת HDL אחראית לתוצאה הרצויה, או שמא היא נגרמה בשל הפחתת רמת טריגליצרידים. זאת ועוד, התהליכים המטבוליים בהם משתתף HDL מאוד מורכבים ומשתפים אנזימים רבים, חלבונים וקולטנים שונים.
מולקולת HDL מופרשת הן מהכבד אך גם מהמעי כחלקיק לא-בשל שמרכיביו הם פוספוליפיד והחלבון העיקרי של HDL שהוא אפוליפופרוטאין A1.
החלקיק הזה עובר בפלזמת הדם תהליכי הבשלה, והוא מעורב בהתקשרות לקולטנים הקשורים לקליטת כולסטרול חופשי מהתאים, הוא משתתף באסטריפיקציה של כולסטרול חופשי הנמצא על פניו, וכן הוא משתתף בשחלוף של כולסטרול-אסטר לליפופרוטאינים אחרים, תמורת טריגליצרידים.
כמולקולה פעילה כל כך, במסלולים כה מגוונים, ברור שרמת HDL יכולה להשתנות בעקבות שינוי בכל אחד ממסלולים אלה.
ואם לחזור לשאלה שהצגנו בראשית דברינו בחלק א', לגבי יעילות הטיפול בניאצין ובפיבראטים, יש לזכור שטיפולים אלה קיימים כבר כ-40 שנה.
בשנת 1975 הופיע ב-JAMA פירוט של הניסוי המוקדם ביותר שנועד לבחון את השפעת שחרור מיידי של ניאצין במסגרת ה-Coronary Drug Project, וניסוי זה קבע לכאורה שטיפול כזה עשוי להיטיב עם גברים בגיל הביניים עם מחלת לב כלילית, ורמת כולסטרול גבוהה בדם.
אך מאז חלפו כמעט 40 שנה, ובחודש יולי 2014 התפרסמו ב-New England Journal of Medicine מסקנות מחקר הידוע כ-HPS2-THRIVE או Heart Protective Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events.
מחקר זה הוא הניסוי העדכני ביותר והגדול ביותר בהיקפו בו נבחנה האסטרטגיה של העלאת רמת HDL להפחתת סיכונים קרדיו-וסקולאריים. ניסוי אקראי ומבוקר זה גייס 25,673 מבוגרים בגיל שבין 50 ל-80 שנה, עם מחלה קרדיו-וסקולארית.
ניסוי HPS2-THRIVE נועד לברר את השאלה האם תכשיר ניאצין בשחרור אטי, במשולב עם laropiprant (תכשיר למניעת הסמקה שהוא אנטגוניסט של הקולטן 1 של פרוסטגלנדין D2) , עשוי להפחית אירועים וסקולאריים משמעותיים, בהשוואה לפלצבו.
משתתפי הניסוי המטופלים בסטטינים, היו בעלי רמת כולסטרול-HDL ממוצעת של 63 מיליגרם לדציליטר, בבסיס הניסוי.
במהלך הניסוי, באלה ממשתתפיו שטופלו בניאצין וב-laropiprant, נמצא שרמת עלתה בממוצע ב-6 מיליגרם לדציליטר, רמת LDL פחתה ב-ממוצע ב-10 מיליגרם לדציליטר ואילו רמת טריגליצרידים נמצאה נמוכה ב-33 מיליגרם לדציליטר, כל אלה בהשוואה למטופלי פלצבו.
אך למרות התגובות הביוכימיות החיוביות בשלושת המדדים הללו, נמצאה במהלך מעקב שנמשך בממוצע 4 שנים הפחתה של 4% בלבד באירועים קרדיו-וסקולאריים שהיא חסרת משמעות סטטיסטית.
אך מעבר לעובדה שלא נרשם כל יתרון קרדיו-וסקולארי לטיפול בניאצין בניסוי זה, נרשמו תופעות לוואי לא רצויות: בנוסף לתופעות העוריות כגון הסמקה שלא נפתרה במלואה, נרשמו גם תופעות לוואי במערכת העיכול, בתחום השרירים, סיבוכים של הדבקות ודימומים, כמו גם מקרים של תופעות לוואי הקשורים לשליטה על מאזן הסוכר בדם בחולי סוכרת, ואף הופעה של סוכרת במשתתפי הניסוי שלא היו ידועים כחולי סוכרת בעת גיוסם לניסוי.
התוצאה המדאיגה ביותר הייתה הגברה של 9% במקרי מוות בקרב מטופלי ניאצין אם כי זו הייתה על גבול המשמעות הסטטיסטית (p=0.08).
באותה חוברת של New England Journal of Medicine, מתפרסמות על ידי Anderson וחב' מסקנות מניסוי תחת הכותרת AIM-HIGH או Atherothrombosis Intervention in Metabolic ,Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes שפורסמו באותו כתב-עת כבר ב-2011. גם בניסוי זה נבחנה השפעת מתן מינון גבוה של ניאצין בשחרור אטי (Niaspan) שהתווסף לטיפול בסטטין לתקופה של 36 חודשים בממוצע ב-3,414 מטופלים עם מחלה טרשתית יציבה, רמת טריגליצרידים גבוהה, ורמות HDL נמוכות.
בעלי מחקר AIM-HIGH לא מצאו כל תועלת במושגים של הפחתה בסיכון קרדיו-וסקולארי על ידי טיפול בניאצין, וגם הם מצאו עודף תופעות לוואי כולל תופעות עור (הסמקה וגרד), בעיות במערכת העיכול, וסיבוכים גליקמיים כעליה ברמת גלוקוזה ואחרים, האופייניים לטיפולים בניאצין.
בניתוח ממצאי ניסוי זה על ידי Anderson נמצא גם שיעור גבוה יותר של הידבקות בפתוגנים שונים, ונִגוּעַ (infestation) בקרב מקבלי ניאצין בהשוואה למקבלי פלצבו.
יש לציין שהסקירות המדוקדקות של נתונים ממרב הניסויים הקליניים עם ניאצין שנערכו לאחרונה על ידי ה-ACC- AHA, שני איגודי הלב המובילים בארה"ב, זיהו רבות מאותן תופעות לוואי של ניאצין, ובנוסף לאלו המקובלות ומוכרות גם עודף של מקרים עם פרפור פרוזדורים.
הערכה זו של תופעות הלוואי, הביאה את Stone וחב' לפרסם בנובמבר 2013 בכתב העת Circulation הנחיות, מתוכם משתמע שהטיפול בניאצין חייב להישקל בזהירות רבה עקב הפרופיל הטוקסי הבלתי קביל שלו, ואין להשתמש בוויטמין זה באופן שגרתי.
על פי Stone לניאצין עשוי להיות תפקיד במטופלים עם סיכון גבוה במיוחד לאירועים קרדיו-וסקולאריים, שאינם יכולים להשתמש בסטטינים או אפילו מְנוּעים מלהשתמש בתכשירים סופחי מלחי מרה bile acid sequestrants)) במעי המגבירים את כמות הכולסטרול האובדת בצואה, ותורמים לירידה של 15%-30% ברמת הכולסטרול- LDL, עלייה של 3%-5% ברמת כולסטרול-HDL ואינם משפיעים על רמת הטריגליצרידים בדם.
על פי ההנחיות של ACC – AHA, השימוש בניאצין יכול להיחשב כטיפול "קו הרביעי", לאחר שינויים נמרצים באורח חיים, שימוש בפיבראטים, או שימוש במינונים פרמאקולוגיים של שמן דגים, כל אלה במקרים של מטופלים עם רמת טריגליצרידים גבוהה במיוחד בהם מנסים למנוע פנקראטיטיס.
במאמר מערכת של Donald Lloyd-Jones מהמחלקה לקרדיולוגיה ולרפואה מניעתית בבית ספר לרפואה של אוניברסיטת Northwestern בשיקאגו, הוא מגיע למסקנה שהממצאים העיקשים על חוסר התועלת בהעלאת רמת HDL, בנוסף ליעילותם המוכחת של סטטינים בהפחת רמת LDL, יש בהם להטיל ספק בהשערה שכולסטרול- HDL הוא אמנם גורם סיכון ישיר וסיבתי למחלה קרדיו-וסקולארית. הכישלונות עד כה להשתמש במעכבים של CETP, כגון torcetrapib ו-dalcetrapib,
וכמו שמקובל במחקר הקליני, שום מסקנה באשר לכולסטרול- HDL היא סופית ומוחלטת. בשנים הקרובות נצפה ודאי בגל מחקרים נוסף שיתמכו במסקנות המופיעות למעלה, או ישללו אותן.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
