על סוגיות של בטיחות בשימוש בסטאטינים.

על סוגיות של בטיחות בשימוש בסטאטינים, התרופות הפופולאריות כל כך בימינו.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אין כמעט ספק שמשפחת הסטאטינים סיימה את המאה ה-20 בראש התכשירים המככבים על מדף התרופות. מוצרים מפחיתי כולסטרול אלה, פועלים על ידי שהם מעכבים את האנזים הראשון והמשמעותי ביותר במסלול הסינתיזה של כולסטרול בגוף: HMG-CoA reductase. על ידי כך מפחיתים הסטאטינים את יצירת תוצרי ביניים של סינטיזת כולסטרול, כולל חומצה מֶוָואלוֹנית mevalonic acid)), מה שמביא להגדלת התבטאותם של קולטנים ל-LDL על פני תאים הפאטוציטים בכבד, באופן המגביר את הפינוי של כולסטרול-LDL מזרם הדם.

סטאטינים נוטים גם להפחית את הפרשתו  של VLDL או very low density lipoprotein מן הכבד. הסטאטינים עוברים חילוף חומרים בכבד, בעיקר במערכת ציטוכרום P450, והם יכולים להגיב עם תרופות אחרות, מתוכן תרופות הנמצאות בשימוש רב. כך למשל, סטאטינים עלולים להגיב ולשנות את פעילותן של תרופות כגון ציקלוספורין המשמש באופן שכיח לטיפול קבוע במושתלי איברים שונים, פיבראטים המשמשים אף הם להפחתת שומנים בדם כגון ציפרופיבראט, פנופיבראט, בזאפיבראט וגמפיברוזיל.

סטאטינים מגיבים עם תכשירים אנטיביוטיים מאקרולידיים כגון אריתרומיצין, ו-clarithromycin. סטאטינים מגיבים בגוף עם תרופות הנלקחות לתקן אי-סדירות של קצב הלב כמו  verapamilו-amiodarone המוכר כפּרוֹקוֹר. סטאטינים יכולים להגיב עם מעכבי פרואזות הניתנות כטיפול אנטי-נגיפי לחולי איידס כגון indinavir, tipranavir ו-ritonavir.

ששה סטאטינים זמינים היום לטיפולים ברוב מדינות העולם. Lovastatin נרשם ראשון בשנת 1987, אחריו נכנס simvastatin בשנת 1988, pravastatin הגיע בשנת 1991, ואילו fluvastatin  המתין עד 1994, כשהוא מלווה על ידי atorvastatin ב-1997, ו-rosuvastatin ב-2003. סטאטין נוסף, pitavastatin נכנס בשנת 2003 לשימוש רק ביפאן ובהודו. בשנת 1998 אושר לשימוש cerivastatin אך בשנת 2001 הורד מהמדפים, בגלל ריבוי מקרים של רבדומיליזיס. בשל רמת פעילויות שונה, הסטאטינים השונים נמצאים בשימוש סטנדרטי במינונים שונים, ומינון זה מפחית בממוצע את רמת כולסטרול-LDL ב-30 עד 45%: atorvastatin ניתן בדרך כלל במינון יומי של 10-20 מיליגרם, fluvastatin-40 עד 80 מיליגרם, lovastatin-40 מיליגרם, pravastatin-40 מיליגרם, rosuvastatin-10 מיליגרם, ואילו simvastatin ניתן במינון יומי ממוצע של 20-40 מיליגרם.

החל מאישורו של הסטאטין הראשון לשימוש בשנת 1987, מחקרים רבים הוכיחו את יעילותם בהפחתת הסיכון למוות מסיבה וסקולארית, משבץ מוחי או לסבול התקף לב. ניסויים קליניים רבים הראו שהפחתת סיכונים אלה היא ביחס ישר להורדת רמת הכולסטרול "הרע"-כולסטרול-LDL.

עם השנים התגברה הנטייה להעלות את מינון הסטאטינים בשימוש, מתוך כוונה להפחית עד כמה שניתן את רמת כולסטרול-LDL. מגמה זו מחייבת התייחסות יותר קפדנית לנושאי בטיחות ולתופעות לוואי פחות רצויות של סטאטינים. ישנן רק שתי תופעות לוואי מקובלות, מתועדות ועיקשות של טיפול בסטאטינים ואלה הן מיופתיה (נזק לרקמת השריר) והשפעה על אנזימי כבד.

השפעת סטאטינים על השרירים: מיוֹפּתיה מוגדרת ככל תסמונת של השרירים (כאבים, רגישות, או חולשה) המלווה על ידי עלייה משמעותית ברמת האנזים קראטין קינאזה (CPK). רבדומיוליזיס (או תמס שריר) הוא מצב של מיופתיה חמורה, בו יש הרס רקמת שריר, באופן שמופרש החלבון השריר מיוגלובין לדם, ובעקבותיו הוא מופיע בשתן ועלול לגרום להופעת שתן בגוון חום, עד כדי חשש לפגיעה בכליות.  רבדומיוליזיס מאובחן בדרך כלל כאשר רמת CPK  בדם עולה פי 40 על רמתו הנורמאלית, ומגיעה לערכים של מעל 4,000 יחידות אנזים לדציליטר.

מצב שרירי הידוע כמיאלגיה (myalgia), מתייחס לכאבי שרירים שמלווים בעליה ברמת אנזים השריר CPK, שאינה עולה על רמה הגבוהה פי-10 מהרמה הנורמאלית. כבר שני עשורים ידוע שסטאטינים עלולים לגרום למיופתיה או רבדומיוליזיס, בעיקר במינונים הגבוהים. פגיעה זו בשריר אינה קשורה ליעילותן של תרופות אלה בהפחתת רמת LDL, ולראייה-cerivastatin שהורד מעל המדפים זמן קצר להחל שאושר לטיפול גרם לרבדומיוליזיס בלי שהיה יעיל במיוחד בהפחתת LDL בדם. תרופות אחרות להפחתת כולסטרול כמו פיבראטים גם הן אינן גורמות בדרך כלל למיופתיה, אם כי שילוב של סטאטינים עם פיבראטים אחדים עלול להגביר את הסיכון. בעיקר נכון הדבר לגבי הפיבראט הנפוץ gemfibrozil, המגביר את רמת חלק מהסטאטינים בדם, על ידי שהוא מעכב את התחברותם לגלוקורונידים, תהליך המותיר רמה גבוהה של סטאטינים פעילים.     

הסכנה למיופתיה עם כל הסטאטינים מושפעת בעיקר מדרגת המטבוליזם של תרופות אלה במערכת ציטוכרום P450, אם כי גם מנגנונים אחרים יכולים להשפיע. מטופלים בקטגוריות שונות כגון אלה עם תפקוד כלייתי לקוי, עם תת פעילות של בלוטת התריס, או אלה מעל גיל 80 שנה, עלולים לסבול יותר ממיופתיות כתוצאה מטיפול בסטאטינים.

למרות שהם יכולים לגרום למיופתיה, אין ראיות לכך שסטאטינים יכולים לגרום למיאלגיה. ניסוי קליני גדול הראה ש-32.9% מבין המטופלים ב-simvastatin התלוננו במהלך הטיפול על כאבי שרירים, אך כמוהם גם 33.2% שטופלו באותו ניסוי בפלצבו. ניסויים גדולים בהיקפם במטופלים ב-pravastatin, וכן ב-atorvastatin, lovastatin או fluvastatin לא הצביעו בוודאות על מיאלגיה במטופלים אלה. גם התכווצויות שריר לא עמדו במרכז התלונות של מטופלי סטאטינים.

בניסויים מבוקרים בהם ריכוז הסטאטינים היה סטנדרטי, אחוז המקרים המדווחים של מיופתיות לא עלה בממוצע על 0.01%. שלושה ניסויים קליניים בהם השתתפו בסך הכול 19,500 איש, הושווה טיפול יומי ב-40 מיליגרם pravastatin עם פלצבו, ולא נרשם אף לא מקרה אחד של תלונות על כאבי שריר. שני ניסויים בהם 13,000 איש הסובלים מסוכרת או מיתר לחץ-דם טופלו מדי יום ב-10 מיליגרם atorvastatin או בפלצבו, נרשמו 2 תלונות במטופלי הסטאטין מול תלונה אחת בקבוצת הפלצבו. גם בניסויים קליניים של simvastatin במינון יומי של 20 עד 40 מיליגרם, מקרי מיופתיה היו פחותים מ-0.01% מכלל המטופלים לשנה. בשנת 2002 הופיע ב-JAMA תיאור של 2 ניסויים קליניים בהם נלמדה השפעת fluvastatin.

בניסוי אחד השתתפו 1,600 מטופלים שקבלו שתי מנות יומיות של 40 מיליגרם, או פלצבו. בניסוי זה לא נרשם אף לא מקרה אחד של מיופתיה. בנחסוי אחר השתתפו 2,102  מושתלי כליה, נרשמו 2 מקרים של רבדומיוליזיס בשני מטופלים שנבחרו להיות מטופלים אחד בסטאטין והאחר בפלצבו. בניסוי קליני במטופלים ב-20 עד 40 מיליגרם lovastatin, לא נרשמו מקרי מיופתיה, אם כי בניסוי מוקדם עם סטאטין זה (ניסוי EXCEL) משנת 1994, בכ-8,000 מטופלים נרשמו 6 מקרים של מיופתיה, 2 מקרים במטופלים ב-40 מיליגרם ליום, ועוד 4 מקרים במטופלים במינון יומי של 80 מיליגרם.

במקרה של rosuvastatin שהוא מהסטאטינים היותר מאוחרים שהוכנס לשימוש ב-2003, הנתונים עדיין חלקיים, אך ממה שהתפרסם עד כה אין יסוד להניח שהסיכון לנזק לשריר שונה עם סטאטין זה מאשר עם חבריו.

כללית ניתן לסכם לגבי כל הסטאטינים הנמצאים בשימוש שבריכוזים הסטנדרטיים ממוצע מקרי מיופתיה הוא של 11 מקרים ל-100,000 שנות חיים של מעקב, ואילו הסיכון לרבדומיוליזיס הוא של 3-4 מקרים לכל 100,00 שנות חיים של מעקב. לכך צריך להוסיף, שכיוון שבערך במחצית מהמקרים הנסקרים, המטופלים טופלו בעת ובעונה אחת גם עם פיבראטים העלולים אף להגביר את פעילות הסטאטינים, ייתכן שהמספרים של מיופתיה ורבדומיוליזיס הנגרמים במינונים סטנדרטיים של סטאטינים בלבד, הוא אף קטן יותר.            

מה בדבר פגיעה שרירית כתוצאה מטיפול בסטאטינים במינונים גבוהים יחסית? ניסויים קליניים בהם השוו השפעת atorvastatin במינון יומי של 80 מיליגרם, לריכוזי סטאטין אחרים או לפלצבו, לא הראו עודף מקרי מיופתיה בריכוז הסטאטין הגבוה. דווקא בטיפול ב-simvastatin שהיה למעשה הסטאטין הראשון שהוכנס לשימוש משמעותי ב-1988, נרשמו יחסית יותר מקרים של מיופתיה: טיפול יומי של 80 מיליגרם נתן 0.53% מקרים לעומת 0.08% במטופלים ב-40 מיליגרם. אם מתגלה מיופתיה או רבדומיוליזיס, מומלץ להפסיק מיד את הטיפול בסטאטינים.  

השפעת סטאטינים על הכבד: מאז הכנסת סטאטינים לטיפול רחב באוכלוסיה לני 20 שנה, היה ברור שאחוז קטן מבין המטופלים מראים עלייה באנזימי הכבד (בעיקר הטרנסאמינאזות  GPT ו-GOT), אם כי במינונים המקובלים לא הייתה השפעה על רמת בילירובין, פוספטאזה בסיסית או גמא-גלוטאמיל טרנספראזה ((γ-GT.

עליה ברמת טרנסאמינאזות במטופלים בסטאטינים, מורגשת בדרך כלל ב-6 חודשי הטיפול הראשונה ואינה מלווה בתסמיני כבד, כאשר אנזימים אלה יורדים לרמתם התקנית בהפסקת נטילת התרופות או בירידה במינון שלהן.

לעתים רמת הטרנסאמינאזות חוזרות לתקנה כעבור זמן למרות המשך הטיפול בסטאטינים. נשאלת השאלה האם העלייה הנצפית בטרנסאמינאזות מבטאת רעילות של הסטאטינים לתאי הכבד, או שמא היא תגובה של הכבד להורדה ברמת הכולסטרול בדם.  העובדה שתרופות מפחיתות כולסטרול כמו פיבראטים, niacin, ו-ezetimib מעלות כולן את רמת הטרנסאמינאזות בדם, מחזקת את החלופה השנייה.

אכן, ממצאים מניסויים קליניים אחדים עם מטופלי סטאטינים, שסוכמו בסקירה משנת 2005 ב-Journal of Clinical Gasrtoenterology, לא מצביעים על רעילות לכבד בשימוש סטנדרטי בסטאטינים: atorvastatin-10 מיליגרם, fluvastatin 40-80 מיליגרם, pravastatin 40 מיליגרם או  simvastatin20-40 מיליגרם.

סקירה מרשימה בהיקפה פורסמה ב-2006 ב-American Journal of Cardiology והיא סכמה את נושא הבטיחות של טיפול ב 14,236 איש ב-atorvastatin  במינונים יומיים של 10 מיליגרם או 80 מיליגרם ב-40 ניסויים קליניים. ניסוים אלה הראו שבמינון הנמוך מבין השניים רמת טרנסאמינאזות הייתה מוגברת ב-0.2% מהמטופלים, לעומת 0.6% בטיפול במינון הגבוה. יחד עם זאת, עליה זו של אנזימי הכבד לא הייתה מלווה במצבי הפאטיטיס או כּשל כבדי. כיום, אין כבר ממליצים לנטר את רמת אנזימי הכבד לאחר תחילת טיפול ב-simvastatin , pravastatin או lovastatin במינון יומי של עד 40 מיליגרם, אך ניטור זה כן כדאי במינוני סטאטינים גבוהים יותר. אם רמת הטרנסאמינאזות עולה על רמה הגבוהה פי-3 מרמתם התקנית של אנזימים אלה, מומלץ לחזור על הבדיקה תוך שבוע ואם רמה מוגברת זו נותרה בעינה יש להפסיק זמנית את הטיפול בסטאטינים.

יש אף עדויות לכך שבמקרים של כבד שומני מסיבות לא-אלכוהוליות טיפול בסטאטינים אף משפר את תפקודי הכבד, וטיפול זה אינו מחמיר את תפקודי הכבד של אלה עם הפטאטיטיס B או C. טיפולים ב-atorvastatin במינון יומי של 80 מיליגרם לא גרם לעודף תופעות גסטרואנטרליות כמו כאבי בטן, בחילה או הקאות בהשוואה למינון יומי של 20 מיליגרם בסטאטין זה.

בטיחותם של סטאטינים באוכלוסיות בסיכון:

א. צרכני אלכוהול: ברבים מהניסויים הקליניים עד כה בהם נבחנה השפעת סטאטינים, לא נכללו אלה הצורכים באופן קבוע אלכוהול, באופן שקשה מעט להעריך את בטיחותם של הסטאטינים באחרונים. אף על פי כן אין ראיות לפגיעת שריר עודפת של סטאטינים בצרכני אלכוהול, אם כי צריכה עודפת של אלכוהול כשלעצמה היא גורם סיכון לפגיעה בשריר עד כדי רבדומיוליזיס.

ב. היריון: ההמלצה היא נגד שימוש בסטאטינים בהיריון ובעת הנקה. נשים צעירות הצורכות סטאטינים ומתכננות היריון, חייבות להפסיק שימוש בתרופות אלה. אין אמנם כל ראיות למומים מולדים בגין פעילות טֶרָטוֹגֶנית של סטאטינים, אך בטיחות העוּבּר קודמת לכל.

ג. נוטלי קומאדין: סטאטינים אחדים כגון simvastatin, fluvastatin ו-rosuvastatin מגבירים את השפעתם של נוגדי קרישה כקומאדין. ההמלצה המקובלת היא לבדוק את מדד ה-INR בעת התחלת מתן הסטאטין, בסוף הטיפול בסטאטין או במהלך הטיפול אם יש שינוי במינון הסטאטין. השנוי במינון של קומאדין במקביל לנטילת סטאטינים קטן בדרך כלל, אם כי במקרים אינדיבידואליים ההשפעה של לקיחת סטאטינים בנוטלי קומאדין, עלולה להיות גדולה יותר, והרופא יצטרך לשקול את המשך הטיפול.

ד. חולים קשישים: אין הנחיה ספציפית להתאמות בשימוש בסטאטינים בקשישים, אם כי אלה בגיל מתקדם במיוחד (מעל 80 שנה), עלולים להיות בסיכון מוגבר לרבדומיוליזיס.
 

ה. מטופלים עם אי-ספיקת לב: ניסוי קליני גדול מאוד שנערך ב-20,536 מטופלים עם רמות גבוהות שלBNP  על רקע אי-ספיקת לב לדרגותיה, התפרסם ב-2007 ב-Journal of American College of Cardiology. ניסוי זה הראה שטיפול במטופלים אלה בסטאטינים הביא לאותן תוצאות משופרות במערכת הקרדיו-וסקולארית שלהם, 

וללא ראיות לסיכון מוגבר.

ו. ילדים: טיפול בסטאטינים לילדים ניתן באופן נדיר באלה עם רמות כולסטרול גבוהות במיוחד על רקע היפר-כולסטרולמיה משפחתית. לא נרשמו עד כה אירועים של תופעות לוואי בטווח הקצר, או השפעות שליות ארוכות טטוחל במובן של עיכוב צמיחה או פגיעה בהבשלה מינית.

ז. אלה עם תפקוד כליות ירוד: יש כיום די ראיות לכך שסטאטינים בטוחים לשימוש באלה עם פגיעה מתונה בתפקוד כליותיהם, ויש אפילו עדות לכך שסטאטינים משמרים את הסינון הפקעתי. ניסויים קליניים בהיקף גדול עם סימבסטאטין, פּרַבסטאטין ואטורבסטאטין כללו גם משתתפים עם רמות קראטינין בדם של 1.5 עד 2.0 מיליגרם לדציליטר, ואף כאלה עם GFR של 30 עד 60  מ"ל לדקה. אלה עם רמת קראטינין מוגברת כזו, וסינון גלומרולארי מופחת בסדר גודל המתואר הם בסיכון מוגבר למחלות קרדיו-וסקולאריות. נראה שהטיפול בסטאטינים הביא לשיפור במדדים קרדיו-וסקולאריים במשתתפים האמורים. נמסר באחד הניסויים עם rosuvastatin שבמינונים גבוהים הוא גורם להגברת הפרשת חלבון בשתן (פרוטאינוריה), אך זו חולפת ואין בה להעיד על החמרת תפקוד הכליות. מטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2006 המסכמת מספר ניסויים קליניים אף מצביעה על כך שסטאטינים נוטים להפחית רמת חלבון בשתן בנוטלי תרופות אלה. 

לסיכום, סטאטינים הם תכשירים הנסבלים היטב, ונחשבים לבטוחים באופן מרשים לשימוש במינונים המקובלים. תופעות הלוואי המקובלות, ובעיקר פגיעה בשרירים עד כדי רבדומיוליזיס נדירות יחסית, והן מתרחשות רק כאשר מינון הסטאטינים גבוה. כאבי שרירים שכיחים במטופלים במחצית שנותיהם, אך לא תמיד הוכח שהם נובעים מעצם השימוש בתרופות אלה. בכל מקרה, כיוון שמספר המטופלים בסטאטינים בעת הזו גבוה מאוד, תמיד כדאי לשנן שצריך לשמור על ערנות, ולנסות לחוש או לגלות סימנים קלים של אי-נוחות, כאבים, או תחושות לא-שכיחות, ולדווח עליהן מיד לרופא המטפל. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע