על נסיגת הגידול הסרטני והמנתח William Coley: פיסת היסטוריה או חזון לעתיד? חלק א`.

פרופ' בן-עמי
סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת
תל-אביב.

כבר שנים אחדות
שאני מתעניין בסיפורו המרתק של המנתח האורתופּד William Coley שנולד לפני כ-150 שנה,
וניתן לראות בו את אבי האימונותרפיה של סרטן, הגישה שעושה היום כותרות כה רבות.

Coley פיתח בשלהי המאה
ה-19 טיפול המבוסס על גירוי מערכת החיסון על ידי חיידקים, כאשר בשנת 1968 התגלה החלבון
הראשון שהוא פרי מאוחר של מחקריו המוקדמים של Coley, והוא לא אחר מאשר
הציטוקין tumor
necrosis factor-α.

כיום, כאשר חלק
מהתובנות שלנו על התופעה הסרטנית נראות מובנות מאליהן, יש להעריך ביתר-שאת את
האינטואיציה המופלאה של אחדים מהחוקרים שהקדימו אותנו בלמעלה מ-100 שנה, כמו פאול
אהרליך, מצ'ניקוב ואחרים.
היו אלה חוקרים שפעלו בשיטות פרימיטיביות עם ידע מצומצם ביותר של עקרונות הגנטיקה,
והפיזיולוגיה של גוף האדם, כ-50 שנה לפני גילוי המבנה של DNA ועוד עקרונות נכס צאן
ברזל של הרפואה, ואף-על-פי-כן הגיעו למסקנות שעדיין שרירות היום.

אך לא רק חוקרים
ומדענים דגולים של אז הפתיעו אותנו בתגליותיהם המוקדמות.
קחו לדוגמה את ג'ורג' ברנרד שוֹ, המחזאי האירי חריף הביטוי, ששם בשנת 1906 בפיו של
הרופא סר בלומפילד בּונינגטון במחזה שלו "הדילמה של הרופא" את המלים
הבאות: "תרופות יכולות רק לדכא תסמינים, אך אין בהן כדי להשמיד מחלות.
התרופה האמיתית לכל המחלות היא התרופה של הטבע…וישנו רק טיפול מדעי אמיתי אחד
שטוב לכל המחלות, הלא הוא גירוי של פגוציטים. תרופות מעשה-אדם הן אחיזת עיניים".

כלומר המחזאי שו, שידיעותיו ברפואה היו שוליות, קרא ודאי באקראי על הפגוציטים שהיו
אז באופנה, אותם תאים בולעניים טורפי פתוגנים זרים החודרים לגוף, והדבר עורר את
דמיונו.
ברוב תמימותו היה Shaw סבור שכל המחלות הפוקדות אותנו, הן פרי פלישת פתוגנים לגוף, ומערכת
החיסון על ידי שליחיה הפגוציטים הם שיביא לנו מזור, וכינה אותם "התרופה של
הטבע". גם הציניקנים בינינו לא יכולים להתעלם מדברי "נבואה" אלה של
ברנרד שו, ואולי יש לראות בהם בסיס והקדמה לתקופה החדשה של טיפולים במחלת הסרטן,
בתחילת המאה ה-21.

אך הבה נחזור לוויליאם
קולי. האיש החל את הקריירה שלו בניו-יורק כמנתח צעיר בתחום האורטופּדיה, שחש מתוסכל
מכישלונה של רפואה הקונבנציונאלית, ותמה האם ל"טבע" יש פתרון
"טבעי" לריפוי סרטן, והאם ניתן לרתום את כוח מערכת החיסון להילחם בתאים
הסרטניים.
בשנת 1891 בהיותו רופא זוטר חווה את מותה של מי שהייתה למעשה המטופלת הראשונה שלו
כרופא, וזו הייתה נקודת מפנה רגשית אצלו: מדובר היה בנערה בת 17 שהגיעה אליו עם
דלקת עיקשת וכאבים עזים בידה הימנית.
Coley, אבחן מקרה זה כסארקומה
של העצם, לכל הדעות מקרה לא שגרתי, אך באמצעי הטיפול של 1891, לא הייתה לו דרך
אחרת אלא לכרות את היד הנגועה מתחת למרפק.
אך למרות שלא היו כל ראיות לגרורות של סרטן זה, הנערה נפטרה כחודשיים לאחר הניתוח.
Coley הצעיר היה מזועזע מכישלונו
הטיפולי, והחל נובר בארכיון בית החולים בחיפוש אחר מקרים דומים של סארקומה של
העצם, ותוצאותיהם.

בחיפושים אלה
גילה Coley את תיקו של מהגר מאירופה
שהגיע לבית החולים עם ממצא של גידול סארקומה בגודל ביצה בלחי השמאלית. הגידול
הורחק פעמיים בניתוחים, אך התעקש לחזור שוב והפעם בגודל מרשים של כ-10 ס"מ
מתחת לאוזן השמאלית. שוב נותח האיש, והגידול הענק הורחק באופן חלקי והמקרה הוגדר
על ידי הצוות הרפואי כחסר סיכוי.
אך כאן התחולל מה שנראה בעיני Coley כנס רפואי: לאחר הניתוח השלישי הפצע שגרם הניתוח הזדהם באופן חמור
על ידי החיידק הגראם-חיובי ההמוליטי Steptococcus pyogenes הגורם להפרשת מוגלה, והמטופל לקה בחום גבוה.

לא ניתן היה לעשות הרבה כדי לרסן את ההדבקה בחיידק זה (זאת כמה עשרות שנים לפני
גילוי האנטיביוטיקה), אך באופן מפתיע Coley שם לב לעובדה שלאחר כל התקף של חום גבוה הגידול הסרטני התכווץ עד
להיעלמותו הסופית!!

הסיפור נשמע כבּדיה
ופרי דמיון מפותח, אך למעשה המטופל המדובר שוחרר מבית החולים לאחר ארבע וחצי
חודשים ונעלם, כיוון שכמהגר שזה עתה הגיע לניו-יורק, לא גר בכתובת קבועה או ידועה.

אך לא רופא כ-Coley יוותר על סיפור תמוה זה. הוא החל במבצע אישי של חיפושים אחר
המטופל הזה, ומטבע הדברים התמקד בחיפושיו מבית לבית באזור ה-lower east side
 של מנהטן, שהיה מעין גטו
של מהגרים מאירופה, וגילה אותו לאחר 7 שנים של חיפושים (!!).
האיש היה בריא לחלוטין וחש מצוין, ותלונתו היחידה התייחסה לצלקות המכוערות שעיטרו
את הצד השמאלי של פניו, זכר לשלושת הניתוחים שעבר.
Coley חשד שבדרך כלשהי שהזיהום
בסטרפוקוקוס העיקש היה אחראי לתהליך הריפוי המופלא ולהיעלמות הגידול הסרטני, ופרסם
אז 2 מאמרים מאלפים שהצלחתי להשיג ולקרוא בחסדי האינטרנט:
מאמר אחד משנת 1891 ב-Annals of Surgery תחת הכותרת: "תרומה להבנת מקרה של סארקומה", והמאמר
השני משנת 1893 ב-American Journal of Medical Science תחת הכותרת: "הטיפול ב-10 מקרים של
גידול ממאיר על ידי הדבקות חוזרות בסטרפטוקוקוס פּיוגנס".

אך ברפואה כמו
ברפואה לא תמיד הטיפול שעוזר לראובן יושיע גם את שמעון.
Coley אמנם חשד שההדבקה בחיידק
האמור הייתה אחראית להחלמה המופלאה של המהגר המתואר, והחליט להדביק 10 ממטופליו
הבאים עם סוג דומה של סרטן בסטרפטוקוקוס והתברר לו שבכמה מהם ההדבקה לא הצליחה, בכמה
מהם המחלה החריפה והם נפטרו, ורק במיעוטם הצליחה הגישה הזו והגידול הצטמק באופן
מרשים.
כאן החליט Coley לעבור מהדבקה בחיידק אלים וחי, לתרכיב שהכיל 2 חיידקים מומתים:
סטרפטוקוקוס פיוגנס ו-Serratiaa marcescens, ותרכיב זה זכה לכינוי "הטוקסינים של Coley". גם כאן המקרה
הראשון שטופל בגישה החדשה היה סיפור הצלחה: מדובר היה בדבר עם סארקומה בלתי ניתנת
לניתוח בדופן הבטן, העצמות האגן ובשלפוחית השתן. בעקבות הטיפול של Coley המחלה נסוגה באופן מלא
והמטופל נפטר 26 שנה מאוחר יותר כתוצאה מהתקף לב.

Coley עצמו עבד כאורתופד ב-Memorial
Hospital בניו-יורק ובשנת 1915התמנה למנהל המחלקה, כך שמטבע הדברים הרוב
המכריע של המקרים בהם טיפל היו סארקומות של העצם.
אך ההצלחה בטיפול בגישה של Coley, בפירוש לא הייתה מוגבלת לסוג יחיד זה של סרטן, והיא בלטה גם
בסוגי סרטן אחרים כגון קרצינומה, לימפומה, מלנומה ומייאלומה כפי שתיארו לאחר טיפול
במאות מטופלים חולי סרטן  Hoption וחב' ב-Medical
Hypothses  משנת 2002, ו-Nouts  
ב-NY
Cancer Research Institute  משנת 1980.
נתון מרשים ב"אימונו-תרפיה" הזו היה שגם כאשר הטיפול החל בשלב מחלה
מאוחר, הושגה באחדים מהמטופלים התאוששות מרשימה וחולים אלה "נרפאו"
ממחלת הסרטן.

מקרה מרשים תואר
על ידי Winberg בשנת 1902 ב-Medical Records: מקרהו של רופא וטרינר
שאובחן בפברואר 1901 עם mixed cell sarcoma של הלסת העליונה שהוסרה בניתוח אך התפשטה לכיוון האוזן, פלשה
במהירות לחלל האף, בלוטות הרוק, והלוע.
מצבו של חולה זה הוגדר כסופני, והוחלט כאקט של חוסר ברירה להתחיל בהזרקות יומיות
של הטוקסין של Coley במינונים שהועלו בהדרגה. מצבו הלך והשתפר ומתן
הזריקות נמשך עד פברואר 1902. בתאריך זה לא היה כל שריד לשאת הסרטנית בצוואר,
בפנים או בלסת.
האיש נותר בבריאות טובה יחסית משוחרר מחזרה של התהליך הסרטני עד שנת 1907, שש שנים
מתחילת הטיפול האמור, מועד פטירתו מעודף אלכוהוליזם ודלקת כליות חריפה.

Coley עצמו המשיך לטפל במאות
חולים בשיטתו, וזכה להכרה בין הרופאים בני תקופתו, שבתחילה כצפוי היו ספקנים אך
בהמשך החלו מגלים בה עניין.
במרוצת השנים שכלל את הטיפול על פי העקרונות הבאים: השגת תגובה של חום גוף גבוה
כמדד להצלחת תהליך ההדבקה של המטופל עם החיידקים בהם עשה שימוש; בתקופת 6 החודשים
הראשונים הזרקת החיידקים אחת ליום או לסירוגין כל יום שני, ומעבר להזרקות אחת
לשבוע למשך 6 חודשים; ההזרקות ניתנו לתוך הגידול הראשוני או לתוך גרורותיו ישירות.

מעט לאחר מותו
של Coley בשנת 1936, זכה התרכיב
שלו לאישור על ידי איגוד הרפואה האמריקני (AMA), כ"טיפול שניתן להצדיק במקרים סופניים של שאת שאינה ניתנת
לניתוח".
גם מספר איגודים רפואיים החלו מתייחסים לשיטת Coley בגישה חיובית. לדוגמה Turner הבריטי פרסם בשנת 1943 ב-Modern
Operative Surgery ש"מומלץ במקרים של סרקומות לאחר ניתוח להסרת הגפה הנגועה או
הגידול עצמו, להזריק את תמיסת Coley, בגישה פרופילקטית במינונים שמספיקים לגרום לתגובה בולטת של עלייה
בחום הגוף".

הייתה תחושה
שהתרכיב של Coley יעיל יותר כנגד סרקומות מאשר כנגד קרצינומות (Starnes ב-Nature
 משנת 1992). אך זו נולדה
בעיקר כיוון ש-Coley החל את טיפוליו במקרים של סרקומות, והן כיוון שהצלחותיו בראשית
הדרך בקרצינומות היו מוגבלות.
אך בהמשך החל Coley להתמקד בטיפולים בקרצינומות והצלחותיו בלטו גם באלה (Coley ב-Annals
Surgery משנת 1915), כמו גם דיווחים של אחרים על הצלחות דומות (Lagreaux ב-Bulletin
Medicine Quebec משנת 1908).
אכן, איסוף נתונים על 896 מטופלים חולי סרטן מאותה תקופה הראה תקופת הישרדות של 5
שנים דומה בקרב חולים עם קרצינומה שאינה ניתנת לניתוח שטופלו בתרכיבו של Coley, בהשוואה למטופלים בתרכיב
זה עם סרקומה שאינה ניתנת לניתוח.

נמשיך ונדון בשיטת Coley, והשלכותיה על הגישות המודרניות של טיפולים בסרטן, במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ'
בן-עמי סלע.