על נזק הנגרם לכליות בשימוש בתרופות שונות, חלק א`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
לפני זמן מה פגשתי במסדרונות בית החולים גבר בשנות 60 לחייו, שהכרתי מאשפוזיו הממושכים אצלנו אשר הגיעו לשיאם בהשתלת לב שעבר בשנת 2000.
התפתחה שיחה בינינו, כמובן בנושאים הקשורים לבריאותו, והוא סיפר לי שלמרות שהלב המושתל הפועם בחזהו ממשיך לפעול בנאמנות שנים לא מעטות, התגלתה אצלו לפני שנתיים בעיית כליות, ואלה "מזייפות", בלשונו. הוא אף סיפר לי שהנפרולוג מייחס זאת להשפעת התרופות מדכאות מערכת החיסון שהוא נוטל בקביעות מאז ניתוח ההשתלה, ציקלוספורין ולאחריה טקרולימוס, הנועדות למנוע את דחיית הלב המושתל.
האיש לא דיבר מהרהורי ליבו המושתל, והוא ידע את אשר אמר.
אכן רבות התרופות שאנו נוטלים לפתור בעיה חמורה, או להיטיב עם בריאותנו, ותרופות אלה-מעשה שטן, פוגעות או שהן רעילות לכליות.
חישבו ומצאו שתרופות גורמות בערך ל-20% מכלל האשפוזים בגין אירועים של כשל כלייתי חריף, כאשר במבוגרים בגיל מתקדם יותר שכיחות המקרים של טוקסיות לכליות הנגרמת מתרופות, עלולה אף להגיע ל-66%.
כיום, יותר אנשים מטופלים במגוון רב של תרופות, הרבה יותר מבעבר, לפעמים אף בטיפול תרופתי משולב, ואלה מענישים לעתים את הכליות.
עשרות רבות של תרופות שכיחות נכרכות ביצירת נזק לכליות, ובסקירה זו תוצגנה תרופות מייצגות ושכיחות, מנגנון הנזק הכלייתי שהן גורמות, והאמצעים לנסות ולהתגבר על הבעיה.
1. שינויים המודינאמיים פתולוגיים בתוך פקעיות הכליה (glomeruli):
באדם צעיר ובריא, מדי דקה נפח של 120 מיליליטר דם עובר סינון (פילטרציה) בלחץ דרך פקעיות הכליה, ואנו מתייחסים לקצב זה כאל GFR או glomerular filtration rate.
הכליות שומרות או מווסתות את הלחץ התוך-פקעתי על ידי כניסת ויציאת הדם בעורקי הכליה כדי לפקח על ה-GFR ועל מתן השתן. לדוגמה, במטופלים עם חסר בנפח דם החולף בכליה, הזילוח שלו (perfusion) תלוי בפרוסטגלנדינים בדם המביאה להרפיית העורקים הנכנסים לכליה (afferent arterioles), על מנת לאפשר ליותר דם לשפוע דרך פקעיות הכליה.
בעת ובעונה אחת, הלחץ התוך-פקעתי נשמר על ידי פעולת הכיווץ של העורקים היוצאים מהכליה (efferent arterioles) וזו נמצאת תחת השפעת angiotensin II, שהוא פפטיד המורכב מ-8 חומצות אמיניות הנמצא בדם, והוא הגורם לכיווץ כלי-דם, מה שמגביר את לחץ הדם.
מסתבר שתרופות בעלות פעילות הנוגדת את פעילות הפרוסטגלנדינים, דוגמת תרופות נוגדות-דלקת לא סטרואידליות (NSAID), או תרופות הנוגדות פעילות אנגיוטנסין II, כגון מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין ((ACE, או תרופות החוסמות את הקולטן לאנגיוטנסין, כל אלה עלולים לפגוע ביכולת הכליות לווסת את הלחץ הפקעתי, וכך עלול ה-GFR לרדת.
תרופות אחרות כגון אלה המדכאות את מערכת החיסון, כגון ציקלוספורין (הידוע בשם המותג Neoral), או טקרולימוּס (הידוע גם כ-FK 506 וכן כ-Prograf), גורמות לכיווץ העורקים המוליכים דם לכליה (arterioles (afferent וכך פוגעים בפעילות הכליה.
2. טוקסיות לאבוביות הכליה (tubuli):
תאים של אבוביות הכליה, בעיקר התאים הקריבניים (proximal), רגישים להשפעה טוקסית תרופות, בשל תפקידם של תאים אלה בריכוז וספיגה מחדש של התסנין הפקעתי, וכך הם נחשפים לריכוז גבוה במיוחד של טוקסינים המצויים בדם.
תרופות הטוקסיות לאבוביות הכליה, פוגעות בתפקוד המיטוכונדריה בתאי האבוביות, הן מפריעות לטרנספורט של דם באבוביות, הם מגבירות את העקה החימצונית, ומגבירים יצירת רדיקאלים חופשיים.
תרופות הגורמות לפגיעה טובולארית כזאת כוללות אנטיביוטיקה ממשפחת האמינוגליקוזידים, וכן התרופות כנגד פטריות ממשפחת ה-amphotericin B, כגון Fungizone או Fungilin ו-Amphocil, תרופות לטיפול בנשאי הנגיף HIV, כגון adefovir (שם מותג Hepsera), cidofovir (שם מותג Vistide), tenofovir (שם מותג Viread), תרופה אנטי סרטנית כציספלטין (שם מותג Platinol), צבעי ניגוד המשמשים בהדמיות, תרופה כ-foscarnet (שם מותג Foscavir) לטיפול בדלקת רשתית בנשאי HIV, התרופה pentamidine (שם מותג Pentam) המשמשת לטיפול בדלקת ריאות הנגרמת אצל נשאי HIV על ידי הטפיל pneumocystis carinii, וכן התרופה ממשפחת הביפוספנאטים למניעת אוסטאופורוזיס zoledronate (שם מותג Zometa).
3. מצבי דלקת בכליות מושרים על ידי תרופות:
יש תרופות העלולות להשרות שינויים דלקתיים בפקעיות הכליה, בתאי אבוביות הכליה, וברקמת הביניים בכליה ((interstitium שעלולים להוביל לתהליכי לַיֶיפת (fibrosis) ולהצטלקות הכליה. אנו מתייחסים אם כן לשני סוגי דלקת כלייתית: דלקת של פקעיות הכליה, glomerulonephritis, וכן דלקת חריפה של ה-interstitium, מה שמכונה acute interstitial nephritis. גלומרולונפריטיס נגרמת בעיקר על ידי תגובה אוטו-אימונית בה נוגדנים עצמיים פוגעים בממברנת הבסיס של הפקעית, אך יכולה להיגרם גם על ידי רעלנים המופרשים על ידי חיידקים כסטרפטוקוקוס, ובאה לביטוי בפרוטאינוריה, או הפרשת חלבון מוגברת בשתן.
אך גם טיפולים תרופתיים אחדים עלולים לגרום למצב זה: טיפול במלחי זהב שפותח באופן מקורי לטיפול בשחפת, אך משמש בעיקר לטיפול בדלקת פרקים שגרונית (arthritis), ונמצא שלעתים נדירות יחסית מביאה לפגיעה הכלייתית האמורה.
טיפול ביתר לחץ-דם עם התרופה hydralazine הגורמת להרפיית שרירים חלקים בדופן של עורקים ועורקיקים, טיפול באיטרפרון אלפא (Intron A), טיפול בליתיום באלה הסובלים ממניה-דפרסיה, טיפול בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAID ), טיפול ב-PTU או propylthiouracil באלה עם פעילות יתר של בלוטת התריס, כולל הסובלים ממחלת Graves, וכן טיפול ממושך או במינונים גבוהים ב-pamidronate (שם מותג Aredia) באלה הסובלים מספיגת ודלדול עצם כמו במחלת Paget, אוסטאופורוזיס או כתוצאה מתהליכים גרורתיים במחלות סרטן.
גם אנטיביוטיקה ממשפחת הביתא-לקטאם (פניצילין, אמפיצילין וצפאלוספורין נכרכו בהשריית נזק כלייתי זה.
גם נפריטיס חריפה של ה-interstitium הכלייתי, יכולה להופיע כאמור כתוצאה מתגובה לתרופות מסוימות.
יש סבורים שמנגנון התגובה הזו הוא על ידי התקשרותן של תרופות אלה לאנטיגנים בכליה, או שהתרופות עצמן המצטברות ב-interstitium, עלולות לעורר תגובה חיסונית כנגדן, אם כי לא תמיד מגלים תגובות של רגישות-יתר כגון חום, פריחה עורית ועלייה ברמת התאים הלבנים האיאוזנופילים, כמקובל בתגובות חיסוניות כאלה.
בין התרופות העלולות לגרום לדלקת הכלייתית האמורה נמנה את אלה:
allopurinol (שם מותג Zyloprim), המשמשת לטיפול במלת השיגדון (Gout) ולהפחית את רמת חומצת השתן (uric acid) בדם, ולמנוע יצירת אבני כליות המורכבות מחומצת שתן; phenytoin (שם מותג Dilantin), המשמשת לטיפול במצבי הפרעת קצב הלב כמו גם כתרופה אנטי-אפילפטית ומניעת פרכוסים; ranitidine (שם מותג Zantac), תרופה ממשפחת חוסמי histamine-2, המפחיתה את כמות החומצה המיוצרת בקיבה, ומשמשת לטיפול במניעת כיבי קיבה או מעיים, או במניעת החזר חומצה מהקיבה במעלה הוושט (GERD או gastroesophageal reflux disease) ותחושת בעירה (heartburn); תרופות המפחיתות יצירת חומצת קיבה (PPI או proton pump inhibitors) כגון omeprazole (שם מותג Prilosec), lansoprazole (שם מותג Prevacid) וכן pantoprazole (שם מותג Protonix; תרופות אנטי ויראליות ובעיקר acyclovir (שם מותג Zovirax) ו-indinavir (שם מותג Crixivan); תרופות אנטי בקטריאליות דוגמת סולפונאמידים, ואנטיביוטיקה מסוגlactams β כמו פניצילינים וצפלוספורינים, וכן quinilones, rifampin (שם מותג Rifadin), וכן vancomycin; תרופות מְשַתנת (diuretics) מסוג תיאזיד או מְשַתנֵי לולאה למניעת יתר לחץ דם ובצקת ואף תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAID).
קיים גם מצב כרוני של דלקת ה-interstitium של הכליה, הידוע כ-chronic interstitial nephritis, אך הוא פחות צפוי להיגרם על ידי טיפול תרופתי. דלקת כרונית זו מתחילה כתהליך סמוי, כאשר בדרך כלל אינה מופיעה עם תסמינים קליניים של רגישות-יתר, הידועים במצבי דלקת. הטיפולים תרופתיים עליהם מדווח שהם עלולים לגרום לה הם כדלקמן: ליתיום, צמחי מרפא סיניים המכילים חומצה אריסטוכולית, תרופות מדכאות מערכת החיסון כגון ציקלוספורין וטקרולימוס, תרופות כימותרפיות כגון ציספלטין (שם מותג Platinol ), וכן carmustine (שם מותג Gliadel) ו-semustine, שתי תרופות ממשפחת גז החרדל, המשמשות בעיקר לטיפולים של סרטן המוח, מיאלומה נפוצה ולימפומה.
כמו כן, היו דיווחים רבים על הופעת דלקת כליות כרונית זו, לאחר טיפולים ממושכים עם משככי כאבים אצטאמינופן (שמות מותג Tylenol, Vicodin ו-Anexia) ואספירין, ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAID), כאשר הטיפולים בתרופות אלה הן במינון העולה על
גילוי מוקדם ככל האפשר של דלקת כליות כרונית חיוני מאוד, שכן זו נוטה להתפתח עד כדי פגיעה סופנית בכליה.
אחת הבעיות בנזק תרופתי העלול לגרום לדלקת כרונית זו, היא שחלק גדול מהתרופות שהוזכרו כבעלות פוטנציאל לגרום לה, הם משככי כאבים או תרופות צמחיות סיניות, שרוכשים ללא מרשם רופא ורבים נוהגים לנטלם ללא פיקוח או דיווח תרופה ארוכה.
נמשיך ונדון בנזק התרופתי לכליות במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
