חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על נזק הנגרם לכליות בשימוש בתרופות שונות, חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


4. יצירת אבני כליות מושרית על ידי תרופות:


יש תרופות המשרות יצירת גבישים שאינם נמסים על ידי השתן, וגבישים אלה שוקעים, בדרך כלל בחלק המרוחק (distal) של אבוביות הכליה, ומביאה לחסימת זרימת השתן.


התרופות עליהן ידוע שהן עלולות לגרום לסיבוך זה הן כדלקמן:


אנטיביוטיקה כגון אמפיצילין, ciprofloxacin (שם מותג Cipro), וסולפונאמידים, תרופות אנטי-ויראליות דוגמת  acyclovir (שם מותג Zovirax), foscarnet (שם מותג Foscavir), ganciclovir (שם מותג Cytovene), indinavir (שם מותג Crixivan), התרופה האנטי סרטנית methotrexate, והתרופה המְשַתֶנֶת triamterene (שם מותג Dyrenium).


הסבירות של שקיעת גבישים בכליות תלויה כמובן בריכוז התרופות, וכן בחומציות השתן (pH). המטופלים בסיכון הגבוה ביותר הם אלה עם נפחי שתן נמוכים יחסית, ואלה עם רמת נמוכה של חומצת לימון (citric acid) בשתן, שכן חומצה זו מפריעה לתהליך יצירת הגבישים בשל מטענה החשמלי השלילי.


 


מצב קליני מורכב המהווה סיבוך בטיפול תרופתי של סוגי סרטן דם בעיקר כגון לימפומה ולויקמיה, ידוע כ-TLS או tumor lysis syndrome. במצב זה כתוצאה מתמותה ניכרת של תאים סרטניים בעקבות טיפול אנטי סרטני, משתחררים לדם ולשתן תוצרי פירוק של התאים המתים, מה שגורם בין השאר לרמת יתר של חומצת שתן (uric acid) בדם, וכן רמת יתר של פוספט בדם, וכך נגרמת לעתים יצירת אבני כליות מסוג uric acid, ו-calcium phosphate.


כאשר תאים סרטניים מתים כתוצאה מהטיפול הכימותרפי, משתחררת חומצת הגרעין שבהם DNA, ואחד ממרכיבי ה-DNA הידוע כ-purine, הופך בסופו של דבר לuric acid-. לפני שנים היה מקובל שחומצת שתן היא אמנם הסיבה העיקרית לכשל של הכליות כתוצאה מיצירת גבישים שלה, ואז עברו לטפל בתרופות כמו uricase ו-allopurinol, הגורמות להפחתת רמת חומצת שתן בדם, ואמנם לאחרונה עיקר המקרים של יצירת אבני כליות במקרים של tumor lysis syndrome, הם דווקא מיצירת אבנים של קלציום פוספט.


 


5. רבדומיוליזיס (rhabdomyolysis):


תסמונת זו נגרמת כאשר נזק ניכר לרקמת שריר השלד מביא להמסת תאי שריר (מיוציטים), וכך משתחררים לדם מרכיבים תוך תאיים של תאי השריר, כגון האנזים CPK והחלבון הקטן יחסית מיוגלובין. מיוגלובין שמשקלו המולקולארי כ-17,000 בלבד, מגיע לכליות, ובשל ממדיו הקטנים יחסית יכול לעבור לשתן ומצב זה ידוע כמיוגלובינוריה. אך כמות גדולה במיוחד של מיוגלובין החולף דרך פקעיות הכליה, גורם לנזק ועלול להשפיע על קצב הסינון הפקעתי (GFR).


יש מספר תרופות הידועות כגורמות פגיעה בתאי שריר, כאשר התסמינים הקליניים של רבדומיוליזיס כוללים חולשה, כאבי שרירים, ושתן בצבע חום בהיר (“tea-colored urine“).


בשנים האחרונות, כתוצאה מעלייה תלולה בשימוש בסטאטינים להפחתת רמת כולסטרול, תרופה שגורמת באחוז קטן מאוד מהנוטלים אותה לפגיעה בשרירים, יש עליה ניכרת במודעות לרבדומיוליזיס תרופתי. אך פרט לסטאטינים יש למעלה מ-150 תרופות ורעלנים שונים שפגיעתם רעה בנושא זה. אכן סטאטינים כטיפול בודד גורמים לרבדומיוליזיס בשיעור נמוך מאוד של 0.44 מקרים לכל 10,000 שנות-אדם של טיפול, וזאת על סמך מטה-אנליזה של ניסויים קליניים בסטאטינים שהתפרסמה ב-200 על ידי Graham ב-JAMA.


 


בין התרופות או החומרים הנצרכים האחרים העלולים לגרום לרבדומיוליזיס חומרים כסמים אסורים, קוקאין, הרואין, קֶטָאמין (סם הידוע בשם המותג Ketalar), מֶתָאדון, ו-methamphetamine, והתרופות הפסיכו-פעילות ממשפחת הבנזודיאזפינים  לטיפול בדאגנות, נדודי שינה, רעד, פרכוסים והתכווצויות שרירים כמו גם בגמילה מאלכוהוליזם.


ליתיום וגם תרופות פסיכיאטריות אחרות למניעת דיכאון וייצוב מצב הרוח כגון doxepin (שם מותג Zonalon), amitriptyline (שם מותג Elavil) וכן fluoxetine הידועה יותר כפרוזאק, וכן haloperidol (שם מותג Haldol) לטיפול בסכיזופרניה, עלולות בשימוש מתמשך להביא לרבדומיוליזיס.


תרופות הניתנות במקרי אלרגיה כאנטי-היסטאמינים diphenylhydramine (שם מותג Pentam) ו-doxylamine (שם מותג Unisom) גם כן עלולות להביא לרבדומיוליזיס. יש הסכמה לכך שתופעה זו של פגיעה ברקמת שריר נגרמת  ב-81% מהמקרים על ידי נטילה משולבת של תרופות תוך צריכה כרונית של אלכוהול, כאשר מחצית מהמטופלים מהסוג האחרון מפתחים בסופו של דבר כשל כליות. 


 


6. Thrombotic microangiopathy:


מושג זה מבטא נזקים פתולוגיים המתבטאים בקרישים של טסיות דם הנגרמים בקפילארות  ובעורקיקים דקים (arterioles) מה שנהוג להגדיר כמיקרו-צירקולציה.


דוגמה אופיינית למצב זה היא הופעת ניקוד דמי על פני העור  thrombocytopenic purpura)או TTP) וכן מצב לא קל הידוע כ-HUS או hemolytic uremic syndrome. סביר להניח שהנזק הכלייתי הזה הנגרם בהשריית תרופות, כולל תגובה של מערכת החיסון עם מרכיב עצמי בכליות או גרימת נזק לאנדותל של כלי דם קטנים.


תרופות הנכרכות עם פתולוגיה זו בכליות כוללות טיפול נוגד טסיות עם clopidogrel (שם מותג Plavix), ticlopidine (שם מותג Ticlid), ציקלוספורין, מיטומיצין C, וכן quinine (שם מותג Qualaquin) לטיפול במלריה.


 


מטבע הדברים נזק כלייתי המושרה על ידי תרופות נוטה להתרחש לעתים יותר תכופות במטופלים מקבוצות סיכון מסוימות או במצבים קליניים מסוימים. אלה מעל גיל 60 שנה, אלה הסובלים מסוכרת, עם אי ספיקת לב, אלה עם אלח דם (ספסיס), או עם נפחי דם חסרים, וכמובן אלה עם אי-ספיקת כליות כאשר ה-GFR שלהם קטן מ-60 מיליליטר לדקה.


ברור שהסיכון לפגיעה בכליות בעקבות טיפול תרופתי גדל משמעותית כאשר מתקיימים במטופל יותר מגורם סיכון אחד, לדוגמה סוכרת ואי-ספיקת לב. חסרים בנפח הדם הנחשבים אף הם לגורם המגביר סכנת פגיעה בכליות על ידי תרופות מסוימות, יכולים להיות משני סוגים: א. חסר מוחלט שמתרחש לעתים במטופלים עם דלקת בדרכי המעיים (גסטרואנטריטיס), באלה עם שלשולים כרוניים, או אלה המקבלים טיפול ממושך בתרופות מְשַתנוֹת (diuretics). ב. חסר אפקטיבי בנפח הדם, מתרחש בדרך כלל במצבי אלח-דם, אי-ספיקת לב או דלקת בלוטת הלבלב (פנרקאטיטיס) כאשר חלק מנוזלי הדם מפעפעים לחללי גוף שונים, ובכך מתקפח נפח הנוזלים בדם.   


 


חלק מהתרופות הן בעלות השפעה טוקסית ישירה ומיידית על הכליות, ובאלה נכללים אמינוגליקוזידים, amphotericin B, ציספלטין, צבעי ניגוד להדמיה, וציקלוספורין.


תרופות אחרות, כגון אלה הגורמות לדלקת כרונית אינטרסטיציאלית בכליות או לשקיעת אבני כליות, הנזק הטוקסי שהן גורמות לכליות מופיע רק לאחר טיפול ממושך.


השימוש ההולך וגדל בצילומי הדמיה כאשר קודם לכן מוזרק לווריד חומד ניגוד על בסיס יוד, הפך להיות מוקד שלישי במעלה למצוקה רפואית קשה עד כדי תמותה של אלה בסיכון גבוה בבתי חולים, לאחר סיבות כירורגיות שלאחר ניתוחים, או ירידה קיצונית בלחץ הדם. לכן מאושפזים עם גורמי סיכון כמו התייבשות, כשל לב, גיל מעל 70 שנה ונטילה של תרופות נפרוטוקסיות אחרות כמן NSAID או תרופות מְשַתנוֹת לפחות 24 שעות לפני ואחרי הפרוצדורה, חייבים בהתערבות מונעת לפני הזרקת חומר הניגוד לצורך צילומי הדמיה, כמו למשל עירוי קודם הצילום וכן אחריו של תמיסת מלח איזוטונית (saline), או תמיסת סודיום ביקרבונאט בתוספתN-acetylcysteine .  


 


אמצעי הזהירות או המניעה של נזקים לכליה בקטגוריות השונות על ידי טיפולים תרופתיים הם כדלקמן:


1. לפני מתן תרופות כגון מעכבי ACE, או מעכבות קישור אנגיוטנסין לקולטנים שלו, וכן תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAID), המביאות לשינוי בתהליכים המודינאמיים בפקעיות הכליה, צריך לברר שהמטופל אינו בעל גורמי הסיכון הבאים:


אינו מעל 60 שנה, אין לו אי-ספיקת כליה קודמת, אין לו חסר בנפח הדם הבא לביטוי בלחץ-דם נמוך, ואינו משתמש בציקלוספורין או בטקרולימוס. אמצעים פרופילקטיים למניעת נזק כלייתי, במתן משככי-כאבים עם פעילות נמוכה של פרוסטגלנדינים, כגון אצטאמינופן, אספירין, sulindac (שם מותג Clinoril) או nabumetone. יש להשתדל להביא לתיקון החסר בנפח הדם לפני תחילת הטיפול התרופתי, וכמובן יש לנטר בקביעות את תפקוד הכליות מרגע תחילת טפול זה, ובמהלכו.


בקטגוריה זו גם טיפול חובה בציקלוספורין או בטקרולימוס במושתלי איברים לדוגמה, חייב להיות מנוטר כל הזמן מבחינת תפקוד הכליה, ועד כמה שניתן להפחית את מינון שתי התרופות האחרונות למינימום הנדרש.


 


2. לפני מתן תרופות הכרוכות עם רעילות לתאי האבוביות (tubuli) בכליה, יש לנקוט בצעדים המניעתיים הבאים: כאשר מטפלים באמינוגליקוזידים, צריך לבדוק קיום גורמי סיכון כגון אי-ספיקות קיימת של הכליות, טיפול באמינוגליקוזידים של למעלה מ-10 ימים ברציפות, בריכוז שמעל 2 מיליגרם לליטר דם, מחלת כבד קיימת ורמת חסר של אלבומין. אמצעי הזהירות שיש לנקוט בהם הם מתן התרופה בשעות הפעילות של היום, הגבלת משך הטיפול, ניטור תפקוד הכליות פעמיים בשבוע, שמירה על רמת התרופות מתחת לרמה של 1 מיליגרם לליטר דם.


טיפול בחומר האנטי פטרייתי amphotericin B, מחייב מתן עירוי תמיסת saline לפני תחילת הטיפול התרופתי באלה עם אי-ספיקה מוכחת של הכליות, או באלה האמורים להיות מטופלים בתרופה למשך זמן ממושך.


 


3. מתן תרופות הכרוכות בדלקת אינטרסטיציאלית כרונית בכבד כגון אצטאמינופן, אספירין או NSAID לזמן ממושך, לאלה מעל גיל 60 , בעיקר נשים, כאשר הצריכה המשולבת של משככי הכאבים עולה על 1 גרם ליום למשך יותר משנתיים, מחייבת זהירות אי מתן של יותר מתרופה משככת כאבים אחת, או מתן יותר מאחת במינון מתון למשך פרקי זמן קצרים עד כמה שאפשר. טיפול בליתיום, מחייב אף הוא ערנות תוך שימת לב מיוחד שלא להגיע למצב של נפחי דם נמוכים.


 


4. מתן תרופות כאציקלוביר, מתוטרקסאט, סולפה וכן triamterene, כל אלה הידועות באפשרות של השרייה של יצירת גבישים ואבני כליות, מחייב הקפדה במינון נמוך עד כמה שאפשר, וידוּא של רמת נוזלים תקינה בגוף, מתן שתן בזרם סביר, וכן רצוי לתת תרופות אלה באופן פומי.


 


רוב האירועים של נזק כלייתי הנגרם על ידי תרופות הם הפיכים באופן שתפקוד הכליות חוזר בדרך כלל לתיקנו כאשר מפסיקים את השימוש בתרופה מחוללת הפגיעה האמורה.


ירידה בתפקוד הכליות באה לביטוי בדרך כלל בעלייה ברמת הקראטינין בדם, פרט למקרים של עליית רמת קראטינין בדם במתן תרופות כ-cimetidine )שם מותג Tagamet) הניתן למניעת חומציות קיבה, או גם במתן התרופה האנטיביוטית  trimethoprim (שם מותג Proloprim). שתי תרופות אלה מעלות אמנם את רמת הקראטינין כיוון שהן מתחרות עם קראטינין על הפרשת באבוביות הכליה, אך אינן כרוכות בהכרח בגרימת נזק לכליות.


כאשר רמת קראטינין עולה באופן עקבי ומגיעה ל-2 מיליגרם לדציליטר ומעלה כאשר אותן תרופות שפורטו כאן ניתנות למטופל, זו מהווה אזהרה שיש מצוקה כלייתית, ויש כמובן להפעיל שיקול דעת בהמשך הטיפול. שהרי כליות עלולות להתכלות אם לא מקפידים לשמור עליהן. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים