על נדודי שינה וכיצד מנסים להתגבר עליהם – חלק א

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נדודי שינה הם הפרעת השינה השכיחה ביותר באוכלוסייה הכללית ואחת התלונות הנפוצות ביותר בין הנושאים המועלים על ידי מטופלים בביקורי שלהם אצל רופאי המשפחה.

אך לרוב תופעה זו אינה זוכה לטיפול יעיל (Ogeil וחב' ב- BMC Family Practice משנת 2020). בערך 10% ממבוגרים מתאימים לקריטריונים של נדודי שינה, ועוד 15-20% מדווחים על תסמיני נדודי שינה מדי פעם (Morin ו-Jarrin ב-Sleep Medical Clinics משנת 2022).

נדודי שינה שכיחים יותר בקרב נשים ובקרב אנשים עם בעיות מנטליות ורפואיות, ושכיחות התופעה מתגברת בגיל הביניים ומאוחר יותר, כמו גם בתקופת חדלון הווסת ובשלבים המוקדמים של חדלון הווסת (Baker וחב' ב-Sleep Medical Review משנת 2019).
למרות שהמנגנון הפּתו-פיזיולוגי של נדודי השינה אינם ברורים באופן מוחלט, אין ספק שגורמים פסיכולוגיים הם במרכז התופעה.

נדודי שינה עלולים להיות אפיזודיים, אם כי ב-50% מהאנשים הם בעלי אופי קבוע, כאשר האפיזודה הראשונה נובעת מעקות חיים, בעיות בריאות, מצוקות במקום העבודה ונסיעות בין אזורי עולם (get lag).
בעיות פסיכולוגיות, התנהגותיות או רפואיות מדרבנות נדודי שינה כרוניים.
לדוגמא, שינה בבוקר או תנומה במשך היום עשויים לסייע לאנשים עם בעיות שינה, יחד עם זאת פעולות אלו עלולות לסבך בעיות שינה עם הזמן ולהפוך עדים לטיפול.

בנשים, בשלב המוקדם של הפסקת המחזור, תסמינים וזו-מוטוריים עלולים להגביר את בעיית נדודי השינה, כאשר מצב כרוני כזה קשור לדיכאון ויתר לחץ-דם (Bertsch וחב' ב-Sleep משנת 2018), או מחלת אלצהיימר (Shi וחב' ב-Sleep Medical Review משנת 2018).
איכות השינה נקבעת על פי מדד פיטסבורג המכיל 19 סעיפים (Byesse וחב' ב-Psychiatry Research משנת 1989).
קיים גם מדד של חומרת תסמיני חוסר השינה מ-0 עד 28 המתייחס לאינדיקטורים פסיכומטריים (Morin וחב' ב-Sleep משנת 2011).

אלמנטים עיקריים בהערכת הסיבה לנדודי שינה הם נחירות קולניות, ושעות שינת-יום ארוכות מדי, תסמונת הרגליים הלא שקטות [שאלון בינלאומי בתחום זה עם נתוני תדירות וחומרה בדרגות מ-0 עד 40 (Sharon וחב' ב-Sleep Medicine משנת 2019].
התנהגויות אגרסיביות או בלתי- רגילות במהלך השינה כגון הליכה תוך כדי שינה, ותנועת-עיניים מהירה REM. גורמים סביבתיים כמו מיקום חדר השינה, רעש, דרגת אור גבוהה וטמפרטורת החדר. סיבות נוספות קשורות להיגיינה של חדר השינה, צריכת אלכוהול, שתיית תה, קפה או עישון, וכן מתווה של פעילות גופנית לפני השינה.

תרופות:

בארה"ב חל ב-20 השנים האחרונות שינוי מהותי ביחס לתרופות היפנוטיות (Bertisch וחב' ב-JAMA ב-Sleep משנת 2014).
חלה ירידה במרשמים אגוניסטים לקולטן של benzodiazepine, לעומת עלייה במרשמים של trazodone. בנוסף, תרופות שהן אנטגוניסטים של הקולטן ל-orexin נכנסו לשימוש בשנת 2014 ונמצאות בשימוש נרחב.
תרופות היפנוטיות ניתנות באופן נרחב יותר לנשים, למבוגרים בגיל מתקדם, ולמטופלים לבנים לא-היספניים מה שמצביע על המאפיינים האפידמיולוגיים של נדודי שינה (Milani וחב' ב-JAMA Network Open משנת 2021).

נתחיל עם תכשירים היפנוטיים המשמשים אגוניסטים לקולטן של benzodiazepine הידועים כתרופות Z.
תת קבוצה של תרופות אלו היא בעלת מבנים שונים, אך כולם מודולטורים אלוסטרים של אתר קישור משותף על הקולטן של GABA type A, ולכן פעילותם דומה וכן תופעות הלוואי שלהם.

מספר אגוניסטים של הקולטן של benzodiazepine (כגון zolpidem) משפיעות באופן חיובי על השינה . ניסויים קליניים ומטה-אנליזות הראו את היעילות של אגוניסטים אלה בהפחתת משך הזמן שלוקח להירדם, וההתעוררות מדי פעם, עם הגדלה קטנה במשך השינה (De Crescenzo וחב' ב-Lancet משנת 2022, ו-Chiu וחב' ב-Sleep משנת 2021).

דיווחים של מטופלים עם תכשירים אלה על תופעות הלוואי שלהם כוללים ב-5% מהדיווחים על anterograde amnesia שפירושו שיכחון למאוחר בשונה מאובדן זיכרון של מה שקרה לאחר גורם האמנזיה, תופעה מתחום הפרעות הזיכרון. תרופות שגורמות לתופעה זו נגרמות על ידי שתי דרכים המחלה בדרך כלל נרכשת על ידי שתי דרכים: שימוש בבנזודיאזפינים לסוגיהם כמו: רוהיפנול, דורמיקום ורסטוריל הידועים בהשפעתם הגורמת לשכחה, או שהיא נגרמת כתוצאה מפגיעה קוגניטיבית במערכת הזיכרון באזור ההיפוקמפוס, באזור פנימי במוח, באונות הרקתיות שתפקידן קידוד אינפורמציה חדשה, ואשר בהן מתקיים איבוד זיכרון מוחלט.

במקרים שבהם האמנזיה נגרמת על ידי שימוש בסמים, המחלה היא קצרת טווח והחולים יכולים להשתקם ממנה. תופעות לוואי אחרות ב-5-10% מהמטופלים הם ,Next day sedation שהיא התחושה של התנמנמות או ישנוניות המופיעות יום לאחר נטילת תכשירים מסוימים בעיקר עזרי שינה. תופעות לוואי נוספות כוללות הליכה תוך כדי שינה, אכילה ואפילו נהיגה ב-3-5% מהמטופלים, שהן תופעות העלולות להיגרם על ידי נטילת zolpidem, zalpelon ו-eszopiclone .

ההתפתחות של עמידות לתרופות או של תלות פיזיולוגית בהן, עלולה להיות גם אחראית להישנות נדודי השינה ב-20 עד 50% מהמטופלים (Soyka וחב' ב-Front Psychiatry משנת 2023).
שימוש באגוניסטים של הקולטן ל-benzodiazepine במינונים גבוהים מהמקובל או למשך תקופה ארוכה מהמקובל אינו שכיח (Votaw וחב' ב-Drug & Alcohol Dependence משנת 2019).
נתונים אפידמיולוגיים מראים שמינונים גבוהים לאורך תקופה ארוכה מדי עלולים לגרום לשברים בצוואר הירך (Donnelly וחב' ב-PLoS One משנת 2017)., ואף לשיטיון).

תרופות הרגעה הטרוציקליות:

תרופות מרגיעות אנטי-דיכאוניות כולל תכשירים תלת-ציקליים כגון amitriptyline, nortriptyline ו-doxepin, ותכשירים הטרו-ציקליים כגון trazodone ו-mirtazapine, נרשמים באופן שכיח לטיפול בנדודי שינה. מכל התכשירים האלה, רק doxepine במינון של 3-6 מיליגרם ליום הנלקח בשעות הלילה, מאושר על ידי ה-FDA לטיפול בנדודי שינה.
העובדה שמינונים נמוכים יותר לטיפול בנדודי שינה בהשוואה לאלה המקובלים לטיפול בדיכאון, וכן התגובה המהירה יותר במטופלי נדודי שינה מאשר באלה הדיכאוניים, מצביעה על כך שיש לתכשירים אלה מנגנוני פעילות שונים בשני המצבים.

מטה-אנליזות של ניסויים עם trazodone, מניבים תוצאות בלתי אחידות באשר להשפעתם על משך הזמן שלוקח להירדם, להתעורר לאחר הירדמות, ועל משך פרקי משך השינה (Everitt וחב' ב-Cochrane Database Systematic Review משנת 2018, ו-Yi וחב' ב-Sleep Medicine משנת 2017).
על פי נתונים אלה, מתברר שנטילה משולבת של מרגיעים מדכאי דיכאון משפרים את איכות השינה במובן של הארכת משך השינה. מטופלים ורופאיהם מעדיפים לרוב תכשירים אלה, למרות שאישור של ה-FDA טרם ניתן. תופעות הלוואי כוללים בדרך כלל הרגעה, יובש בפה, עיכוב העברת חשמלית לבבית, תת לחץ-דם, או יתר לחץ-דם. תרופות הרגעה הטרו-ציקליות, המאושרות לטיפול בסכיזופרניה או במאניה-דיפרסיה, כגום quetiapine ו-olanzapine, משמשות לעתים לטיפול בנדודי שינה.

אנטגוניסטים של הקולטן של orexin:

נוירונים המכילים orexin בהיפותלמוס הלטרלי, מעודדים גרעינים מחישי התעוררות בגזע המוח ובהיפותלמוס ומעכבים גרעינים מעודדי שינה באזורים ה-ventrolateral ובאזור ה-preoptic המרכזי (Holst ו-Landolt ב-Sleep Medsical clinics משנת 2022).
היפוכו של דבר עיכוב של העברת מסר עצבי אורקסיגני פוגע בעוררות ומעודד שינה. שלושה אנטגוניסטים של הקולטן ל-orexin, והם suvorexant, lemborexant ו-daridorexant אושרו על ידי ה-FDA לטיפול בנדודי שינה, כאשר ניסויים קליניים תומכים ביעילותם לאתחל שינה ולהתמיד בה (Khazaie וחב' ב-Frontiers in Psychiatry משנת 2022, Xue וחב' ב-Sleep Medicine Review משנת 2022).
תופעות לוואי כוללות רגיעה, עייפות, וחלומות לא רגילים, אך הם מפחיתים פגיעה קוגניטיבית בהשוואה לאגוניסטים של הקולטן של benzodiazepine (Muehlan וחב' ב-Journal of Sleep Research משנת 2023).
כיוון שחסר ב-orexin אנדוגני גורם ל-narcolepsy ול-cataplexy, אנטגוניסטים של orexin אסורים לצריכה על ידי מטופלים עם שני המצבים האחרונים. נרקולפסיה שמדובר בסוג של אפילפסיה נרקולפסיה היא הפרעת שינה מסוג היפרסומניה – יתר שינה, הגורמת לסובל ממנה להתקפי הירדמות בלתי ניתנים לשליטה במשך היום.
ההתקפים מלווים ברפיון שרירים המוביל להתמוטטות ונפילה, ולכן טעו בעבר לחשוב. קטפלפסיה היא תופעה מוטורית ונוירולוגית, שמתבטאת בנוקשות שרירים בגפיים ובאזורים אחרים. מטופלים במצב של קטלפסיה נוטים להיראות כאילו קפאו במקומם, בתנוחה האחרונה פני פרוץ התסמין.

נמשיך ונדון בתופעת נדודי השינה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
11/08/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן