חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על מספר פגמים תורשתיים הכרוכים במחלות כלי-דם ולב

אהבתם? שתפו עם חבריכם

על מספר פגמים תורשתיים הכרוכים במחלות כלי-דם ולב

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלות קרדיו-וסקולאריות, כולל שבץ מוחי, הן הגורם העיקרי לתמותה בעולם. בארה”ב למשל, מעריכים כעת בכ-62 מיליון את מספר האנשים הסובלים שם ממחלות כלי-דם, מתוכם כ-50 מיליון הסובלים מיתר-לחץ דם. נראה מנתונים אלה, שבין גורמי הסיכון השונים למחלות כלי-דם, מהווה לחץ הדם המוגבר גורם מוביל, לפחות בעובדה שהוא מקנן ב-80% מבין החולים במחלות לב וכלי-דם בארה”ב.
שערוּ בנפשכם: במדינה זו מוערך מספרם של אלה מעל גיל 30 שנה בכ-160 מיליון, ואם אמנם 62 מיליונים בתוכם חולים במחלות כלי הדם למיניהן, מדובר כמעט ב-39% מבין האמריקנים הבוגרים!! ואגב, אין כל סיבה לנוד בראשנו במחווה של חמלה לנוכח בריאותם המעורערת של ידידינו מעבר לאוקיינוס, שהרי נתונים אלה דומים להערכות אפידמיולוגיות במדינות המערב השונות, עם תנודות מסוימות. בשנת 2002 נפטרו בארה”ב כמיליון איש ממחלות קרדיו-וסקולאריות, שהוו 39% מכלל מקרי המוות שם באותה שנה. אמנם יש בסיס להאמין שמחלות כלי-דם ניתנות לשליטה תרופתית, וניתן אף למנוע או לדחות את הופעתן באכילה נכונה, ובפעילות גופנית מבוקרת, ובאי-עישון, ובקיום הִלכוֹת חיים שיש בהם סיפוק, ויחסי-אנוש טובים וחוסר-דאגות. אך האם נוכל תמיד להתחייב לקיום כל אלה? ומה בדבר המרכיב התורשתי המוּבְנֶה בנו מלידה, על פיו אנו נושאים את תערובת התכונות של הורינו, כולל מראם החיצוני, ושמץ מחוכמתם, ולעתים, למגינת ליבנו, גם את מחלות הלב שלהם. כעת, בעיצומו של העידן הגֶנומי, בו מתגלים ומפוענחים אחד לאחד, עשרות אלפי הגנים בהם צפונה כל ההוויה הביולוגית האנושית, אנו מבינים יותר את הבסיס המולקולרי של חלק ממחלות כלי הדם והלב.

אך בבואנו לדון בפגיעה התורשתית, או במוטציה הגנטית, שבבסיס מחלות אלה, אנו נתקלים בקושי שבהגדרתן. שהרי לא מדובר במפגע סגולי, שהתבטאותו הקלינית צרה וחד-ממדית. מדובר במכלול של מספר גורמים פגומים הבאים לביטוי למשל בלחץ-דם מוגבר, או בטרשת עורקים, או בקרישת-דם מוגברת העלולים להיגרם מסיבות רבות ומגוונות. אכן ישנן מחלות גנטיות מובהקות שהבסיס שלהן הוא ברור ומוּכּר, ואולי נביא שתיים מהן לדוגמה: מחלת טאי-זאקס למשל, הנפוצה בעיקר ביהודים ממזרח אירופה מתרחשת על רקע של הצטברות במוח של גנגליוזיד שהוא ליפיד המכיל סוכר, כיון שפגום בהם אנזים הידוע כהקסוז-אמינידאזה האמור לפרק גנגליוזיד זה. זו מחלה קשה וקטלנית והילד הנולד עם פגם זה לא יוציא בדרך כלל את שנתו הרביעית. ויש מחלה גנטית אחרת, הנפוצה בעיקר בקרב שחורים וכן במשפחות יהודיות ממוצא עיראקי, ומאגן המזרח התיכון, בהם פגום האנזים גלוקוז-6-פוספאט דהידרוגנאזה (G6PD), הנמצא בתאי הדם האדומים ומגן עליהם מפני כימיקלים מסוימים. בהעדרו של G6PD, תרופות כאספירין או ויטמין K או פרימאקווין לטיפול במלריה, תגרומנה להרס תאי הדם אדומים ולאנמיה המוליטית. שתי האחרונות הן כאמור מחלות חד-ממדיות, הקלות לפענוח גנטי, אך לא כך הדבר כשמדובר במחלות קרדיו-וסקולאריות.

ורק כדי להדגים את המוּרכּבוּת הרבה של מחלות הלב, וההקשרים הביוכימיים המאוד מסובכים שלהן, נתחיל דווקא בנתון שהתגלה ממש בשנים האחרונות, כמעט מתחום הפיקנטריה הרפואית, אך הוא בעל משמעות. בשנת 1995 התפרסמו תוצאות סקר רפואי נרחב שנערך בבריטניה בקרב 7,685 גברים במחצית חייהם. התברר למרבה ההפתעה שדווקא גברים אשר בדמם נמדדה רמה נמוכה במיוחד של בילירובין, היו אלה בסיכון גבוה יותר לחלות במחלת עורקים כליליים (CAD). ממצא בהחלט מסקרן, שהרי בילירובין, אותו תוצר פירוק של החלבון נושא החמצן בדמנו-המוגלובין, בדרך כלל מדאיג אותנו בהיותו מוגבר בדם, שכן אז הוא עלול לרמז על מחלת כבד כרונית, ואולי על דלקת כבד נגיפית, או שמא על חסימה בדרכי מרה בגין אבן בכיס המרה, והמצב הכל-כך מוכר של צהבת (jaundice) הנגרם ברמות גבוהות של אותו פיגמנט הידוע כבילירובין. והנה מסתבר שדווקא רמת בילירובין נמוכה במיוחד, שלא נחשבה עד כה כסיבה לדאגה רפואית, כרוכה בתחלואה גבוהה יותר של אוטם שריר הלב, ומחלת כלי-דם כליליים ועוד אירועים פתולוגיים של כלי-דם בגברים. ואכן, תוצאות המחקר הבריטי אושרו בשנת 2001 מעיבוד הנתונים של מחקר Framingham המפורסם, בו עוקבים כבר עשרות שנים אחר מצבם הבריאותי של אלפי אמריקאים מאזור בוסטון, מאז היותם בשנות ה-20 לחייהם, תוך שמבצעים בהם באופן קבוע סדרת בדיקות מדוקדקות. נמצא, שרמות מוגברות של בילירובין בדמו של הגבר האמריקאי כרוכות אצלו ברמת תחלואה קרדיו-וסקולארית נמוכה יותר. בנשים-הממצאים האלה לא היו משמעותיים.

כאן החלו דיווחים תכופים בהקשר מעניין זה, ובשנת 2002 התפרסם בכתב העת Atherosclerosis מאמר שהראה באופן מובהק ביותר, שאנשים הלוקים בתסמונת גילברט, המקיפה באופן כמעט סמוי כ-3 עד 5% באוכלוסיה, והמתאפיינת ברמות מוגברות באופן מתון של בילירובין “בלתי-קשור”, דווקא בנושאי תסמונת זו, אחוז המקרים של אי-ספיקת לב קטן במיוחד: 2.0% בהשוואה ל12.1% של מקרי אי-ספיקת לב באוכלוסיה הכללית. מתברר, שדווקא בילירובין, משמש כנוגד-חמצון אנדוגני, בדומה לויטמינים C ו-E וחומרים אחרים, המונע את פעולתם ההרסנית של רדיקלים חומציים, הנוצרים בגוף ללא הרף, והגורמים לחמצון שומנים כגון כולסטרול-LDL כשלב חיוני בתהליך טרשת כלי-הדם. הקשר שהתגלה לאחרונה בין רמות בילירובין מוגברות לבין ההגנה מפני תחלואת כלי-דם ולב, מהווה אך דוגמא אחת לאין-ספור צירופים ביוכימיים המתרחשים בגוף העלולים להרע עם לבנו, אך גם להגן עליו. ואם כבר הוזכר כולסטרול-LDL כדאי להתחיל דווקא בו בהיותו גורם סיכון רב-מעללים.

LDL או low-density lipoprotein הוא החלבון השומני נושא הכולסטרול העיקרי בדם, וגורם עיקרי לצורות אחדות של מחלת-לב. אחת המחלות הקשורות ברמה מוגברת של כולסטרול בדם הידועה כיֶתֶר-כולסטרולֶמיה משפחתית, מתרחשת כאשר יש חסר בקולטנים (רצפטורים) ל-LDL בכבד, ועד היום התגלו לא פחות מ-600 מוטציות שונות בגן המקודד לאותם קולטנים. מסתבר שבממוצע אחד מתוך 500 אנשים הוא הטרוזיגוט לגבי אחת המוטציות האמורות, ואז הוא יוצר רק כמחצית מהקולטנים ל-LDL , ובהתאם, רמת ה-LDL בפלסמה תהיה גבוהה פי 2-3 מהרמה הנורמאלית, ורמות הכולסטרול בדמם יהיו כ-300 מיליגרם לדציליטר. צמד החוקרים Brown ו-Goldstein, שזכו לפרס נובל על מחקריהם בכולסטרול, הראו שבמקרים נדירים (אחד למיליון) כאשר האדם פגום באופן הומוזיגוטי באותו גן המקודד לקולטן ל-LDL רמת הכולסטרול בדמם עלולה להגיע עד כדי 650 מיליגרם לדציליטר, ובאלה טרשת העורקים תהיה חמורה ביותר, והם בדרך כלל מתים כבר בילדותם מאוטם שריר הלב.

הבה נגדיר מספר מושגי-יסוד הקשורים לשומנים (ליפידים) בגופנו. למעשה, שומני הגוף הם חומרים עתירי אנרגיה, שבתהליך המטבוליזם שלהם מתקבלות מולקולות ATP רבות המהוות “דלק” להנעת מרב התהליכים בגוף. שומני הגוף נוצרים בעיקר בכבד או שהם מגיעים מהמזון, והם נאגרים בתאי-שומן, וחשיבותם בין השאר בשמירת מאזן החום של הגוף, ובהיותם מרכיבים חשובים של ממברנות תאי הגוף, של נוזל כיס המרה ואף של תפקוד מערכת העצבים בכך שהם מהווים מרכיב בשכבת המיאלין העוטפת ומבודדת את השלוחות (אקסונים) של תאי העצב. שני סוגי השומנים העיקריים הנמצאים בדם הם כולסטרול וטריגליצרידים, אך כיון ששומנים אינם מתמוססים בנוזל הדם בהיתם חומרים הידרופוביים (“שונאי מים”), הם נישאים בדם בהיותם קשורים לחלבונים מסוימים. התלכיד (קומפלקס) של שומנים וחלבונים מוגדר כליפופרוטאין, וכאלה יש ארבעה:

1. כילומיקרונים שהם חלקיקים דמויי-טיפות הנוצרים במעי הדק בו נספג המזון, המורכבים בעיקר מטריגליצרידים (96%), ותפקידם לשאת את סוג השומן האחרון מן המזון המעוכל אל זרם הדם. בדם ממוצים הטריגליצרידים באופן אנזימטי מתוך הכילומיקרונים כדי שישמשו מקור אנרגיה מיידי או לאגירתם בתאי שומן בגוף.

2. ליפופרוטאינים בעלי צפיפות-מאוד-נמוכה (VLDL), המורכבים מ-60% טריגליצרידים, 15% כולסטרול-אסטר, ו-10% חלבון, וכן מעטפת של פוספוליפידים. חלקיקי ה-VLDL מופרשים מהכבד, ומשמשים כקודמנים (precursors) ליצירת הליפופרוטאין המשמעותי כל כך במחלות כלי-דם, LDL.

3. למעשה על ידי הרחקת רוב הטריגליצרידים מה-VLDL, נוצר חלקיק ה-LDL (ליפופרוטאין בעל צפיפות-נמוכה), שבו מהווים הטריגליצרידים רק כ-10%, ואילו במרכז חלקיק ה-LDL נמצא כ-45% כולסטרול-אסטר, ועוד כ-25% חלבון. גם חלקיק זה מצופה בשכבת פוספוליפידים בה נעוץ המרכיב המאוד חיוני הידוע כ-apolipoprotein B-100 שייקרא להלן apo B-100, וכך נודד ה-LDL בדם עד הגיעו לכבד. תאי ההפטוציטים בכבד, מכילים על הממברנה שלהם את הקולטן ל-LDL, וזה האחרון נקשר לאותם קולטנים על ידי מרכיב ה-apo B-100 במעטפת שלו, וכך נבלע ה-LDL לתוך תאי הכבד, ומתפרק בתוך הליזוזומים של תאי הכבד, כאשר תכולת הכולסטרול שלו מצטרפת למאגר הכולסטרול בכבד.

4. ליפופרוטאינים בעלי צפיפות גבוהה (HDL), שכן מרכיב החלבון בהם הוא גבוה יחסית (כ-50%), כ-18% כולסטרול, ו-30% פוספוליפידים במעטפת החלקיק, כאשר הטריגליצרידים מצטמצמים ל-2% בלבד.

כיון שה-LDL הוא הנשא העיקרי של כולסטרול בדם, הרחקתו אל הכבד ו”התרוקנותו” שם ממטען הכולסטרול היא החיונית ביותר. וכך במנגנון פיקוח של משוב-חוזר או feedback, כאשר תכולת הכולסטרול במאגרים בכבד גבוהה, ידוכא השעתוק של הגנים היוצרים את הקולטן של LDL בתאי הכבד, וה-LDL עם מטען הכולסטרול שלו, יאלץ להמשיך ולנדוד בדם, ובאותו שלב תהיה רמת LDL-כולסטרול גבוהה בדם. לעומת זאת, התרוקנות של מאגר הכולסטרול בכבד, תעודד את שעתוּקם של הגנים יוצרי הקולטן ל-LDL, ויתאפשר ליותר LDL להתפנות מהדם. ישנה מחלה הידועה כפגם משפחתי של apo-B100, בה פגום הגן היוצר את החלבון האחרון המכונה APOB-100, וכך משתבשת ההתקשרות של חלקיקי LDL לקולטן שלהם בכבד ורמת הכולסטרול בהטרוזיגוטים לפגם תורשתי זה, המהווים 0.1% באוכלוסיה, מגיעה בערך עד 300 מיליגרם לדציליטר. כדאי אולי להזכיר מחלה תורשתית נוספת אם כי נדירה הידועה כסִיטוֹסטֶרוֹלֶמָיה, בה מצטבר ברקמות סיטוסטרול, שמקורו מפירות וירקות , בגלל פגם גנטי בשני גנים, ABCG5 ו-ABCG8, האחראים על סינטיזת כולסטרול בכבד והעברתו עם המרה למעי לצורך הפרשתו משם בצואה, והקטנת ספיגתו בדם. הצטברות סיטוסטרול, עלולה להביא לטרשת עורקים, לתאי דם אדומים פגומים וליצירת משקעי שומן על גידים, הידועים כקְסַנטוֹמוֹת.

ראוי לציין שבגלל השכיחות הנמוכה יחסית של המפגעים הגנטיים שצוינו למעלה, רוב האוכלוסייה בה נמדדים ערכי כולסטרול גבוהים בדם, כאשר היחס בין LDL-כולסטרול (“הרע”) למרכיב ה-HDL-כולסטרול (“הטוב”) עולה על 3.5, מגיעים למצב לא רצוי זה בגלל דיאטה עתירת-שומנים. אכן, הבסיס לטיפול תרופתי בסטטינים למיניהם, שהם המעכבים את השלב האנזימטי הראשון בסינטיזת כולסטרול בכבד, נועד להפחית ביצירת הכולסטרול האנדוגני, אם כי ניתן היה בחינוך לתזונה נכונה, להימנע ברוב המקרים שאינם לוקים בפגמים הגנטיים המתוארים, מלהגיע לאותן רמות כולסטרול מוגברות המתבררות כמסוכנות לכלי-הדם במרוצת השנים.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים