חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על מגיפת חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה הפוקדת את העולם: האם יש להמציא את האנטיביוטיקה מחדש? חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בכינוס שנערך בפברואר 2009 בפאריז דיבר רופא בריטי על מצוקת הרופאים הנאלצים להתמודד באופן הולך וגדל בזני חיידקים אלימים שמפתחים עמידות לתכשירים אנטיביוטיים מקובלים. הרצאתו ניתנה תחת הכותרת “האם יש להמציא את האנטיביוטיקה מחדש?”.


אם היה יושב בקהל אלכסנדר פלמינג, החוקר הסקוטי-אנגלי שלזכותו נזקף גילוי הפניצילין או האנטיביוטיקה הראשונה בשנת 1928, היה ודאי רוטן באי-שביעות רצון.


אמנם כן, לא רק לפלמינג הייתה קשה המחשבה שאחד הכלים הטיפוליים המרכזיים בעשייה הרפואית צריך להינתן היום במשנה זהירות וערנות, מתוך חשש שהחיידקים כנגדם הוא מופעל יגלו עמידות לטיפול זה. מחשבה זו קשה כפליים לרופאים המטפלים, ושבעתיים למטופלים עצמם. 


 


העמידות שמפתחים חיידקים כנגד ה”האויב האנטיביוטי” אינו תרחיש חדש. כבר בתחילת שנות ה-40 החלו הדיווחים על עמידות שמראים חיידקים כנגד פניצילין, כאשר בשנות ה-80 עלתה למודעוּת הרופאים העמידוּת שפיתחו חיידקי סטאפילוקוקוס ל-methicillin, ובשנות ה-90 התגלתה העמידוּת שפיתחו חיידקים כנגד vancomycin.


אכן, מלחמה נטושה כבר 85 שנה בין חיידקים לבין אנטיביוטיקה, ולמעשה כמעט לכל תכשיר אנטיביוטי שפותח עד כה, חיידקים ידעו לפתח עמידות, וכמעט בכל מקרה כזה ידעו חברות התרופות לייצר תכשיר אנטיביוטי יעיל יותר.


אך נראה שלחיידקים יש יתרון אבולוציוני מוּבנֶה במלחמה זו, שכן חיידק יכול להתחלק אחת ל-20 דקות ליצירת דור חדש של חיידקים, בעוד שלתכנן וליצור אנטיביוטיקה חדשה לוקח לעתים 10 שנים או יותר!


 


יתרה מכך, כל טיפול מושכל ונכון של אנטיביוטיקה משרה הופעה של עמידות בחיידקים במנגנון הידוע כ”לחץ סלקטיבי”. דהינו, לקומץ קטן של חיידקים ברי-מזל ישנן מוטציות ההופכות אותם עמידים למתקפה אנטיביוטית, לכן דווקא חיידקים אלה מתרבים וממלאים את החלל שנוצר בעקבות השמדתם של רוב חבריהם על ידי אותה אנטיביוטיקה.


כך נוצרים דורות רבים של חיידקים מהזן העמיד, ובל נשכח שדור חדש של חיידקים הוא פרק זמן של 20 דקות בלבד, כלומר בשעה אחת נולדו בניו, ונכדיו וניניו של החיידק העמיד, וכולם כמו החיידק אבי-סבם עמידים גם כן.


אך הבעיה מורכבת יותר: עמידות לאנטיביוטיקה אינה מועברת בצורה אנכית מדור לדור, אלא יכולה לעבור גם באופן אופקי כאשר פיסות DNA של חיידקים ניתקות ומשוחלפות בין חיידקים, ואז יכול להיווצר מצב בו חיידקים רוכשים עמידות גם אם הם לא נחשפו באופן ישיר לתרופה כלפיה יוצרים הגנים עמידות.


 


 אחד החיידקים הידועים לשמצה במובן של יצירת עמידות הוא החיידק הגראם-חיובי Staph. aureus, שפיתח בתחילה עמידות כנגד פניצילין, בהמשך כנגד הפניצילין הסינטתי מתיצילין ( מה שידוע כ-MRSA), בהמשך כנגד צפאלוספורינים דוגמת Keflex, ולבסוף גם כנגד vancomycin.


גם חיידקים גראם-שליליים הלכו במסלול דומה של פיתוח עמידות ראשית נגד פניצילין, ובהמשך כנגד צפאלוספרינים, לאחר מכן כנגד מאקרולידים דוגמת אריתרומיצין ואזיטרומיצין (הידוע כ-Zithromax), ובהמשך כנגד לינקוסמידים דוגמת clindamycin.     


 


אך הסיפור המרתק והעכשווי ביותר בכל הסאגה של חיידקים המייצרים עמידות כנגד אנטיביוטיקה הוא זה של KPC, או Klebsiella pneumoniae carbapenemase  , דהינו חיידקי Klebsiella המייצרים את האנזים carbapenemase היודע לפרק את האנטיביוטיקה ממשפחת ה-carbapenem, שהיא קבוצה במשפחת האנטיביטיקות עם מבנה של β-lactam עם ספקטרום פעילות בקטריצידית רחב.


היתרון של ה- carbapenems הוא שהמבנה של אנטיביוטיקה זו שהופקה מהשמר Streptomyces cattleya מקנה לה עמידות כנגד הפעולה של האנזים β-lactamase שחיידקים רבים יודעים לייצר. לכן הפכו התכשירים האנטיביוטיים ממשפחת carbapenem (החל ב-imipenem שאושר בשנת 1985, וכלה ב-doripenem שאושר בשנת 2007) ל”מפלט האחרון” בהרבה זיהומים חיידקיים שלא הגיבו היטב לסוגי אנטיביוטיקה אחרים.  


 


הופעת חיידקי קלבסייאלה עם האנזים carbapenemase היה אמנם הראשון מסוגו, אם כי בהמשך הסתבר שחיידקים אחרים כמוE.Coli , סלמונלה אנטריקה, וגם חיידקי Enterbacter ו-Serratia מגלים אף הם עמידות לאנטיביוטיקה מסוג carbapenem (דוגמת meropenem ו-ertapenem) אך גם לכל הפניצילינים, צפאלוספורינים (דוגמת cefepime ו-ceftriaxone).


מעניין לעקוב אחר הגילוי של KPC שכן חיידק בעייתי זה יוצר דילמה מאוד קריטית בבתי חולים ברחבי העולם.


 


המקרים הראשונים של KPC התגלו בבתי חולים ברחבי ארה”ב כבר בשנת 1996, וניתן להעריך ש-case zero  התפתח דווקא בבית חולים בצפון קרוליינה.


הדבקות ב-Klebsiella  נחשבו תמיד להדבקות שכיחות במאושפזים בבתי חולים, בעיקר ביחידות לטיפול נמרץ, בהן מטבע הדברים הטיפול הוא במינון גבוה של אנטיביוטיקה עם ספקטרום פעילות רחב, מה שגורם להפרעה אקולוגית של מושבת החיידקים במעיים, ובעקבות זאת מופיעים השלשולים הממושכים, הגורמים לזיהום סביבתי של החולה המשלשל ואף לזיהום המוצא דרכו לכפפות ולחלוקים של הצוות המטפל.


אך גם אם הדבקות ב-Klebsiella ביחידות טיפול נמרץ הם תרחישים מוכרים, מה שבהחלט לא היה מוכר עם אותה דגימת דם שנלקחה בקיץ 1996 בצפון קרוליינה, היא ההתנהגות של אותה קלבסייאלה סרבנית  שלא נכנעה לקוקטייל גדול של סוגי אנטיביוטיקה שנוסו כדי לרסן אותה ללא הצלחה.  


 


אך מה שהיה חמור ומדאיג יותר, שאותו חיידק גילה גם עמידות לשני תכשירים ממשפחת ה- carbapenem שהיו זמינים באותה עת, imipenem ו-meropenem. שני תכשירים אלה תמיד היו יעילים במקרי Klebsiella, אך לא הפעם.


נראה היה שחיידק סוטה זה ידע לייצר את האנזים carbapenemasae שפרק את החומר האנטיביוטי עוד לפני שזה הצליח לחדור את הממברנה הפנימית של דופן החיידק.


תופעה זו לא הייתה מוכרת עד הופעת מקרה זה, ותקוות הרופאים הייתה שמדובר במקרה מבודד וחד פעמי, על ידי נקיטת צעדים של סטריליזציה ובידוד החולה המדובר למשך שבועות אחדים עד להחלמתו המלאה, ווידוא העובדה שאינו מפריש יותר חיידק עמיד זה בצואתו, שרק לאחריה שוחרר לביתו מתנאי הבידוד החמורים בהם הוחזק.


 


הנושא נרדם לשנים אחדות לשמחת הכול, אך לא לאורך ימים: בשנת 2000, חולים ב-4 יחידות לטיפול נמרץ בבית חולים Tisch במנהטן החלו מפתחים דלקות ב-Klebsiella שהיו עמידות לכל סוגי האנטיביוטיקה, ובעיקר עמידים גם ל-carbapenem, כאשר 14 חולים פתחו דלקת ריאות עמידה לתרופות, דלקות לאחר ניתוחים, ואלח דם (ספסיס) כל אלה עם חיידק הקלבסיאלה העמיד לתרופות.


יתרה מכך, נתגלו בבית חולים זה 10 חולים שנשאו בתוכם את החיידק העמיד ל-carbapenem ללא כל תסמינים קליניים: 8 מתוך 24 המאושפזים הללו נפטרו. בדיקה במעבדות המרכז למניעת מחלות (CDC) באטלנטה העלתה שמדובר בחיידק מזן KPC שנשא את אותו גן לעמידות כפי שזוהה במקרה הבודד 4 שנים קודם לכן בצפון קרוליינה. שוב ננקטו אמצעי בידוד קפדני וסניטציה חמורים, וחלפה שנה שלמה עד שבית חולים Tisch הוכרז כנקי ממקרי KPC.  


 


אך לחיידקים נושאי מוטציות יש תכונה ראויה לגינוי שהם מוצאים את הדרך לחזור ולהתפרץ.


ואכן, שנתיים לאחר האפיזודה הראשונה בניו-יורק, חזרKPC  לבתי חולים בברוקלין, כאשר באוגוסט 2003 נתגלו 2 מקרים ראשונים, ולמרות אמצעי בידוד חמורים צצו בפברואר 2004 שלושים מקרים נוספים באותו בית חולים.


באפריל 2005 התגלו בבית חולים Harlem  7 מקריKPC  מתוכם נפטרו חמישה, ועד מהרה התגלו מספר מקרים בבית חולים היוקרתי Mount Sinai, שהביאו את חוקרי מוסד זה לנסות ולהתחקות אחר מטופלים המזומנים לשלוש יחידות טיפול נמרץ ב-Mount Sinai, כדי להבין את פשר ההתפשטות המהירה של KPC. ההפתעה הייתה גדולה: הסתבר ש-2% מכלל המאושפזים ביחידות טיפול נמרץ אלה נשאו איתם את הזן העמיד הזה של חיידק הקלבסיאלה באופן סמוי וללא תסמינים קליניים צפויים, אך נשאי חיידק אלים זה היוו בפירוש מאגר של חיידקי KPC המסכנים את סביבתם.


 


התברר שבתי חולים בניו-יורק הפכו שלא מרצון לקרקע פורייה להתרבות החיידק העמיד, ואמנם בשנת 2007 סקר שנעשה בבתי חולים במרחב הניו-יורקי העלה ש-21% מדגימות חידקי klebsiella  שנדגמו נשאו את הגן KPC, בהשוואה ל-5% של חיידקי קלבסיאלה נשאי הגןKPC  שנדגמו בבתי חולים ברחבי ארה”ב.


מגמה זו הלכה והחמירה כאשר בשנת 2008 בבית חולים מסוים בניו-יורק נמצא שאחוז המטופלים עם חיידקים נושאי הגן KPC הגיע ל-38%.


העובדה שניו-יורק היא עיר מטרופוליטאנית עם עשרות מיליוני תיירים ומבקרים בשנה, מהווה דרך אידיאלית להפצת חיידק זה ברחבי העולם. ואכן, מקרים דומים החלו צצים במספרים הולכים וגדלים בניו-ג’רסי השכנה, באריזונה ובפלורידה, אך גם בפאריס ב-2005, בקולומביה, בקנדה, יוון ובסין.


המקרה הראשון שהתגלה בפאריס היה בגבר בן 80 שאושפז עקב סיבוכי סרטן הערמונית שלו, כאשר חודשים אחדים קודם לכן נותח בערמונית בבית חולים בניו-יורק.


 


התפרצות של KPC בשנת 2008 בישראל (45 מקרים מתועדים בבתי חולים במרכז) הייתה מלווה בהופעת מקרים באנגליה, נורווגיה, ובמספרים קטנים יותר בעוד מספר מדינות באירופה.


בשנת 2009 במחצית מבתי החולים בשיקאגו גילו את הגן KPC לפחות בחלק מהמאושפזים, ושנה לאחר מכן אחוז בתי החולים בעיר זו שדווחו על גילוי KPC במאושפזיהם עלה ל-65%. בסוף שנת 2010 חיידקי KPC כבר היו מדווחים ב-37 מדינות בארה”ב.


 


נמשיך ונדון בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים